Las patentes asociadas a las vacunas de ARNm

Las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna son las primeras en usar la tecnología del ARN mensajero (ARNm) para proteger a las personas de la COVID-19. De manera sencilla, nos inyectan unas nanopartículas de grasa que contienen la receta para que nuestras células produzcan la misma proteína que usa el SARS-CoV-2 para invadirlas. Cuando esto ocurre, nuestro organismo “cree” que está siendo atacado por el coronavirus y activa la respuesta inmune, dejándonos protegidos para futuras infecciones.

El mecanismo de acción de estas vacunas parece simple. Sin embargo, detrás de ellas hay una red de patentes (que protegen la parte tecnológica) y secretos comerciales (que protegen el conocimiento técnico o “know-how”) que la sustentan. No basta sintetizar la molécula de ARNm y ponerla dentro de una bolita de grasa. Hay una serie de modificaciones que le hacen a esta molécula para que pueda convertirse en una vacuna.

Mario Gaviria (Universidad de Michigan) y Burcu Kilic (ONG Public Citizen) hicieron un análisis preliminar de esta intrincada red de patentes y lo publicaron la semana pasada en Nature Biotechnology. La siguiente gráfica resume sus hallazgos, donde se incluye a CureVac y Arcturus, que también están desarrollando sus vacunas basadas en ARNm.

Red de acuerdos y patentes asociadas con las vacunas basadas en ARNm. Fuente: Nature Biotechnology.

Para entender este panorama, debemos saber que los primeros trabajos para usar el ARNm como un agente terapéutico datan de inicios de la década de 1990. Pero fue la Universidad de Pennsylvania que a partir de 2005 trabajó con mayor intensidad en esta tecnología. Varias de sus patentes fueron licenciadas a mRNA RiboTherapeutics, por ejemplo, el uso de la pseudouridina (Ψ) en vez de la uridina (U) para evitar que el propio ARNm genere una respuesta inmune en nuestro organismo. Luego, mRNA RiboTherapeutics sublicenció las patentes a CellScript que, a su vez, las sublicenció a BioNTech y Moderna.

Con relación a las nanopartículas lipídicas, los primeros estudios se realizaron en 1998, a través de un trabajo conjunto entre la Universidad de Columbia Británica (UBC), a quien le otorgaron la patente, y Arbutus Biopharmaceuticals, quien la licenció. Además, Arbutus licenció otras tecnologías similares de la empresa Acuitas Therapeutics en 2012, las cuales sublicenció a Moderna. Curevac, por su parte, firmó un acuerdo con Acuitas para acceder a sus patentes. Mientras que BioNTech accedió a las nanopartículas lipídicas a través de una sublicencia otorgada por Genevant, una empresa creada de forma conjunta por Arbutus y Roivant. Luego BioNTech firmó un acuerdo con Pfizer para producir las vacunas contra la COVID-19.

Una cuestión interesante es que la secuencia de ARNm empleadapor las vacunas de Pfizer/BioNTech, Moderna y CureVac fue desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH), la cual codifica una versión muy estable de la proteína “espiga” del SARS-CoV-2.

Como pueden ver, esta intrincada red de patentes, acuerdos y licencias es una muestra de lo complejo que es el desarrollo de las vacunas contra la COVID-19. Y, a pesar de ello, se logró obtener las vacunas en tiempo récord. También es importante resaltar el papel que cumplen las universidades. Los principales componentes de las vacunas basadas en ARNm se desarrollaron ahí, posiblemente como resultado de investigaciones básicas. El problema se origina cuando las patentes pasan a ser propiedad de empresas que limitan el acceso a la tecnología. Las investigaciones científicas se ven obstaculizadas y se frena el desarrollo de nuevos productos para el beneficio de la humanidad.

Referencia:

Gaviria M, Kilic B. A network analysis of COVID-19 mRNA vaccine patents. Nat Biotechnol. 2021;39(5):546-548.

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La oruga derretida

Las larvas de la polilla gitana (Lymantria dispar) llevan una vida tranquila. Durante el día, descansan en las grietas de la corteza de los árboles o enterradas en el suelo para evitar ser capturadas por sus depredadores. En las noches, salen de sus escondites y se alimentan de hojas hasta minutos antes del amanecer. A los cuarenta días de vida, se convierten en pupas, y dos semanas después, emergen como polillas adultas. Se aparean, ponen cientos de huevecillos y reinician su ciclo biológico.

Oruga de la polilla gitana. Fuente: Wikimedia Commons.

Una mañana, una de estas orugas aparece colgada boca abajo en la hoja más alta de una planta. Parece muerta. De pronto, empieza a estirarse y derretirse como si fuera un pedazo de plástico puesto cerca del fuego. La oruga literalmente gotea sobre las hojas que se encuentran debajo. Es una escena es macabra. Ninguna oruga presenció este hecho. Era de día y estaban escondidas. Pero en la noche, sin darse cuenta, se alimentan de las hojas sobre las cuales gotearon los restos de la desafortunada víctima. 

Dos días después, una de las orugas que se alimentó de las hojas contaminadas muestra un comportamiento extraño. Mientras todas se escondían al llegar el alba, ésta larva caminaba como un zombi hacia la hoja más alta de la planta. Se veía más grande que sus compañeras. De pronto, se coloca boca abajo y a la mañana siguiente se derrite.

Oruga derritiéndose. Fuente: Michael Grove.

¿Qué les ocurre a las orugas para comportarse de esa manera? ¿Por qué se derriten? 

Los primeros estudios de esta extraña enfermedad se remontan a mediados del siglo XIX, cuando los productores de seda veían como sus orugas morían de esta trágica manera. Al analizarlas bajo el microscopio de luz, observaron unas estructuras poliédricas dentro de ellas. Le llamaron “poliedrosis”. Fue recién en la década de 1940 cuando se determinó que el causante de esta enfermedad era un virus. Y treinta y cinco años después le pusieron el nombre de baculovirus porque su forma se asemejaba a un bastón (baculum, en latín).

A través de un estudio realizado en el 2011, investigadores de la Pennsylvania State University revelaron el mecanismo de acción de este virus. Cuando las orugas van a mudar de piel dejan de alimentarse, pero no cuando están infectadas. El baculovirus produce una enzima llamada EGT (ecdisteroide UDP-glucosiltransferasa) que degrada la hormona 20-hidroxiecdisona, responsable de activar la muda. Y no solo eso, la EGT junto a la proteína tirosin-fosfatasa (PTP) son responsables del cambio de comportamiento de las orugas, provocando que estas migren hacia la parte superior de las plantas durante el día. 

Un experimento demostró que si se inactiva el gen que codifica EGT en el baculovirus, la oruga ya no migra a la parte superior de la planta.

Lo más fascinante es que los genes que codifican tanto la EGT como la PTP tienen su origen en los mismos lepidópteros, familia a la que pertenecen las polillas y mariposas. Esto quiere decir que los baculovirus tomaron “prestados” los genes de los ancestros de las polillas para poder controlar el comportamiento de sus orugas y usarlas para su propio beneficio. 

Una vez que la oruga alcanza la hoja más alta, el baculovirus activa unas enzimas llamadas proteasas y quitinasas que, como su nombre lo indica, se encargan de degradar diversas proteínas y la quitina que conforman las estructuras vitales de los insectos. Esto provoca que la oruga se disuelva desde adentro. Cada gota que cae puede contener más de 10 millones de partículas virales listas para infectar a un nuevo hospedero. 

Actualmente, los baculovirus son usados en el control biológico de ciertas plagas agrícolas. La industria farmacéutica investiga su potencial para el desarrollo de vacunas. Es realmente increíble como un organismo tan simple como un virus puede alcanzar tal grado de sofisticación al momento de infectar. 

Este es un claro ejemplo del concepto de fenotipo extendido propuesto por el biólogo evolucionista Richard Dawkins: el comportamiento de la oruga es el producto de la expresión de los genes del virus. Los genes actúan más allá del organismo que lo posee y alteran el entorno que los rodea.

[Artículo publicado originalmente el 18 de junio de 2014 en Expresión Genética del diario El Comercio].

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