En cierta manera, los organismos unicelulares y los multicelulares adaptan sus metabolismos según la disponibilidad de nutrientes que hay en el medio. Los unicelulares se reproducen tan rápido como puedan cuando los nutrientes están disponibles, esto lo observamos cuando dejamos un plato de gelatina fuera del refrigerador por un par de días, primero es una manchita blanca y luego es una gran colonia bacteriana y fúngica de múltiple colores envolviendo la gelatina. En cambio, los organismos multicelulares deben tener un mecanismo de control (factores de crecimiento) que evite que una célula se divida de manera desmedida cuando hay un exceso de nutrientes. Las células cancerosas pueden superar esta dependencia de los factores de crecimiento mediante ciertas mutaciones genéticas, activando constitutivamente ciertas rutas metabólicas, comportándose de la misma manera que los organismos unicelulares. Estas mutaciones oncogénicas hacen que la célula tome nutrientes -especialmente glucosa- a pesar que la necesidad de cubrir su demanda energética ya ha sido satisfecha.
Entonces, aquí viene una pregunta fundamental: Si las células cancerosas toman más nutrientes para proliferarse más rápido, no se produciría un exceso de energía en el interior de la célula? Por ejemplo, para sintetizar el ácido palmítico -el mayor constituyente de la membrana celular- se requiere 7 ATPs, 16 carbonos (osea, 8 moléculas de Acetyl CoA), y 28 electrones (osea, 14 NADPH). Entonces necesitaríamos 7 glucosas para cubrir los 14 NADPH requeridos para este proceso, lo cual generaría un superávit de ATPs de 35 veces más de lo que se necesita¡¡¡. Este exceso hace que la tasa ATP/ADP aumente de tal manera que las vías glicolíticas se bloqueen, suprimiendo la producción de Acetyl CoA y por lo tanto detendría la producción del ácido palmítico necesario para la síntesis de la membrana celular. Vieron el problema en el que nos metimos?En 1924 Otto Warburg observó que las células cancerosas metabolizan la glucosa de manera diferente a las célulsa normales. Las células cancerosas tienden a fermentar la glucosa a lactato a pesar que el oxígeno esté presente y puedan hacer la fosforilación oxidativa mitocondrial. Nuestras células hacen fermentación cuando el oxígeno es escaso y requieren una fuente de ATP rápida, como en los músculos al hacer un esfuerzo físico; pero las células cancerosas lo hacen siempre, a esto se le llama glucólisis aeróbica.
La primera hipótesis que se manejó para este efecto descubierto por Warburg fue que las células cancerosas tenían las mitocondrias defectuosas lo cual no les permitía hacer la fosforilación oxidativa eficientemente. Estudios posteriores botaron a la basura esta hipótesis porque las células cancerosas no tenían dañada la mitocondria necesariamente.Pero, una de las explicaciones más probables de por qué las células cancerosas usan la forma menos eficiente de producción de ATP para la proliferación celular es para evitar que la tasa de ATP/ADP sea alta y bloquee la producción de Acetyl CoA, porque a pesar de usar esta forma menos eficiente de producción de ATP, las células cancerosas muestran tasas altas de ATP/ADP y NADPH/NADP+, esto también gracias a la ayuda de la Adenilato ciclasa que transforma 2 moléculas de ADP a una de ATP y una de AMP. Si esta tasa es baja se produciría la apoptosis.
Las 2 principales fuentes de carbono y nitrógeno de las células son la glucosa y la glutamina. El efecto Warburg hace que el 90% de la glucosa y el 60% de la glutamina se fermente a lactato en los glioblastomas, de esta manera evitando un desbalance energético en el interior de la célula.
Los factores de crecimiento regulan la actividad de la Piruvato kinasa, enzima clave en la modulación del flujo del carbono hacia la vía de las pentosas (para síntesis de los nucleótidos y aminoácidos) y hacia la producción de Acetyl CoA para la biosítesis de lípidos. La lactato deshidrogenasa también es una enzima clave para eliminar el exceso de carbono en la célula y además produce NADPH necesario en el metabolismo de todos los componentes de una nueva célula y mantener activa la proliferación celular.
Muchos estudios se están realizando en base a estas enzimas para controlar el cáncer. Debemos tener en cuenta que el cáncer no solo es causado por mutaciones genéticas, sino también tiene su componente metabólico. Podemos llegar controlar el cáncer si identificamos las enzimas claves en su desarrollo.
Vander Heiden, M., Cantley, L., & Thompson, C. (2009). Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation Science, 324 (5930), 1029-1033 DOI: 10.1126/science.1160809
