Virus contra los tumores

En lo más recóndito de nuestro cuerpo, una célula empieza a multiplicarse sin control. Nada parece detenerla. El gen p53 —que regula la proliferación celular— dejó de funcionar debido a una mutación. Una masa inquebrantable de células anormales empieza a formarse. Aparece un tumor. Nuestro sistema inmune no lo reconoce como una amenaza. Algunas de las células malignas escapan hacia el torrente sanguíneo, colonizando nuevos tejidos. Se ha iniciado la metástasis. 

Los tumores tienen sus propios vasos sanguíneos que los alimentan y proveen de oxígeno. A medida que crecen, destruyen los tejidos circundantes afectando el funcionamiento de los órganos vecinos. Recién en ese momento las personas sienten que algo anda mal. Aparecen unos extraños dolores o molestias en el cuerpo que muchas veces no se les da mayor importancia. Grave error. Con el tiempo los dolores se hacen cada vez más fuertes. Ningún medicamento parece aliviarlos. Recién se programa la visita al médico quien ordena unas radiografías y tomografías. Una semana después, unos pequeños puntos luminosos resaltan sobre la placa fotográfica. ¡Están diseminados por nuestro cuerpo!

—Siento informarle que usted tiene cáncer en una etapa muy avanzada —dice el médico—. Los tumores se han diseminado por el cuerpo. Tal vez la quimioterapia le de algunos meses más de vida.

Quimioterapia. Fuente: Wikimedia Commons.

Los fármacos empleados en la quimioterapia atacan principalmente a las células que se multiplican rápidamente. Esta es una característica típica de las células cancerosas, pero también de las células del tejido intestinal, las del cabello y la sangre. Ellas también son víctimas inocentes de esta guerra química. Los efectos secundarios varían entre un paciente y otro, aunque el común denominador es la pérdida de cabello, peso y apetito, los vómitos y el cansancio.

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Esta pandemia nos ha mostrado que los virus pueden ser nuestros peores enemigos. No solo causan la muerte de personas inocentes, sino también afectan la economía de los países, generan inestabilidad política y social, y otros problemas que tardarán varios años en solucionarse.

Los virus suelen ser muy específicos a la hora de actuar. No infectan cualquier célula sino que dependen de las señales químicas que estén presentes en su superficie. Una vez que reconocen su objetivo, el material genético del virus (ADN o ARN) entra en la célula. Puede integrarse al genoma del huésped y permanecer latente por varias generaciones. Cuando se activa, utiliza las propias moléculas de su anfitrión para multiplicarse. Las células se convierten en fábricas de virus, los cuales se acumulan hasta que la membrana celular no soporta la presión y explota. La peligrosa carga se libera y los nuevos virus infectan otras células. Así se reinicia todo el ciclo.

Los científicos estiman que entre el 65% y 70% de las células cancerosas son insensibles a las respuestas mediadas por los interferones, unas moléculas producidas por nuestro sistema inmunológico que interfieren con la infección y replicación de los virus. Se sabe que los interferones no permiten el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (inhiben la angiogénesis), detienen el ciclo celular y activan la muerte celular programada (apoptosis); cosas que las células cancerosas tratan de evitar a toda costa. Por esta razón, los cambios fisiológicos y metabólicos que se producen en los tumores favorecen la infección y replicación de los virus.

Si consideramos que existen virus que pueden presentar una afinidad innata por las células cancerosas (llamados virus oncolíticos); uno de nuestros peores enemigos naturales podrían convertirse en nuestros mejores aliados en la lucha contra el cáncer.

Microfotografía del virus del herpes. Fuente: Wikimedia Commons.

Infección de tumores

Algunos tipos de tumores sólidos producen grandes cantidades de una molécula llamada Necl-5, que es reconocida por un tipo de poliovirus. En 2011, un grupo de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke demostraron que un poliovirus genéticamente modificado llamado PVSRIPO podía acabar con los glioblastomas (un tipo de tumor cerebral) en el laboratorio. Entre 2012 y 2017 se probó en seres humanos y demostró aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes.

En 2014, una mujer se curó de un cáncer incurable usando una megadosis de un virus del sarampión genéticamente modificado. Este virus tiene una fuerte afinidad por una molécula llamada CD46 que se expresa en grandes cantidades en los mielomas múltiples (un tipo de cáncer de médula ósea).

Para entender cómo funciona este mecanismo, imaginemos a CD46 y Necl-5 como si fueran cerraduras presentes en las “puertas de acceso” a las células cancerosas. Los virus codifican en su genoma una única "llave" que se expresa en su superficie (como la proteína "Spike" del coronavirus). Por ello, deben buscar la puerta adecuada que podrían abrir. El poliovirus tiene la llave para la puerta Necl-5 y el virus del sarampión para la puerta CD46. Una vez que ingresan (infectan) a las células cancerosas, hacen lo que mejor saben hacer: secuestrar a la célula y convertirla en una fábrica de virus. Y gracias a la ingeniería genética, los científicos pueden otorgarles otras "llaves" para que puedan ingresar a otros tipos de células cancerosas.

Virus del Herpes 6 ingresando a una célula a través del reconocimiento del antígeno CD46. Similar a lo que hace el virus del sarampión. Fuente: Tang & Mori, 2010.

¿Cómo evitar que los virus afecten células sanas?

Los virus oncolíticos diseñados para invadir tumores también podrían infectar células sanas, ya que estas producen —aunque en menores cantidades— las cerraduras para las llaves que poseen los virus.

Una estrategia empleada por las células para evitar que los virus proliferen dentro de ellas es apagar la maquinaria responsable de producir las proteínas virales: los ribosomas. Usan una molécula llamada PKR para inactivar el factor de iniciación de la traducción eIF2 y así los ribosomas dejen de funcionar. Algunos virus como el HSV-1 son capaces de bloquear la acción de PKR para que la traducción de proteínas no se detenga.

Sin embargo, las células cancerosas también necesitan que los ribosomas trabajen al 100% para producir todas las proteínas necesarias para formar los tumores, por lo que buscan diferentes mecanismos para mantener activo y en grandes cantidades el eIF2. Una de ellas es bloqueando la acción de una molécula similar a PKR llamada TOR kinasa.

Se pueden diseñar virus oncolíticos incapaces de bloquear la PKR. De esta manera, cuando infecten una célula cancerosa no tendrán problemas para replicarse porque la producción de proteínas no se habrá detenido. Sin embargo, cuando infecten una célula sana no podrán hacerlo porque no tendrán la forma de activar la eIF2 para que los ribosomas funcionen adecuadamente.

El siguiente gráfico muestra seis mecanismos clave que usan las células tumorales que podrían ser usadas como blanco por los virus oncolíticos:

Virus oncolíticos diseñados para crecer en el nicho de los tumores. Fuente: Ilkow, et al., 2014

Los virus pueden ser nuestros mejores aliados para atacar diversos tipos de tumores. Cada virus tiene su particularidad y es específico para un determinado tipo de células. Mediante el uso de la ingeniería genética los podemos volver más específicos hacia las células cancerosas y menos virulentos o inocuos para las células sanas. De esta manera, se reducen los riesgos de infección o efectos secundarios no deseados.

Referencia:

Ilkow CS, Swift SL, Bell JC, Diallo J-S (2014) From Scourge to Cure: Tumour-Selective Viral Pathogenesis as a New Strategy against Cancer. PLoS Pathog 10(1): e1003836. doi: 10.1371/journal.ppat.1003836

Artículo publicado originalmente el 21 de mayo de 2014 en Expresión Genética del diario El Comercio.

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Reconstruyendo un sistema nervioso, neurona por neurona

Caenorhabditis elegans, C. elegans de cariño, es un pequeño gusano —nemátodo— transparente de tan solo un milímetro de largo. Es uno de los organismos más estudiados por los científicos que se conoce el número exacto de células que tiene en su fase adulta: 959, de las cuales 302 son neuronas.

Caenorhabditis elegans. Fuente: Wikimedia Commons.

Las neuronas son las células que conforman el sistema nervioso de los animales. Su función es transmitir impulsos a través de señales eléctricas a otras células del cuerpo para generar una determinada acción (movimiento, contracción muscular o secreción glandular) en respuesta a un estímulo (luz, temperatura, cantidad de alimentos, amenazas, feromonas, etc.). Su particular morfología le permite comunicarse con una o más neuronas a la vez (sinapsis), a través de largas distancias y formando intrincadas redes.

Los neurocientíficos vienen desarrollando un mapa de toda la red neuronal de nuestro cerebro para poder entender qué es lo que nos hace únicos: nuestra conciencia, sentimientos y pensamientos. Además, este mapa permitirá ubicar las regiones que fallan en personas con diversos trastornos, desórdenes y disfunciones cerebrales y de comportamiento, como la esquizofrenia o el autismo. La iniciativa que engloba todo este esfuerzo se llama el Proyecto del Conectoma Humano y es impulsado por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos.

Los humanos no seremos los primeros en contar con un mapa de todo el cableado de nuestra red neuronal (también conocido como conectoma). Este privilegio lo tiene el nemátodo que abrió esta nota: C. elegans.

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Sydney Brenner nació en 1927 en Germiston, Sudáfrica. A la edad de 15 años ingresó a la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo para estudiar medicina. Su tío le regaló un microscopio como premio a su esfuerzo. Fue aquí donde inició su contacto con la verdadera ciencia. Al año siguiente se matriculó en los cursos de fisiología y anatomía y se dio cuenta que su interés estaba volcado hacia el estudio de la célula y sus funciones. 

Cuando terminó la carrera todavía era muy joven para practicar la medicina. Se matriculó en cursos de anatomía y fisiología. Aprendió mucho de fisicoquímica, microscopía y neurología. Fue invitado por el profesor de histología Joseph Gillman para continuar con sus investigaciones. A los 22 sustentaba su tesis y obtenía su máster. Dos años después obtiene su licencia de médico (por poco no lo hace por dedicarse a la investigación científica). 

Fue admitido como estudiante de doctorado en la Universidad de Oxford. Después de años viajando por Estados Unidos y abrir un laboratorio en su universidad en Sudáfrica, Brenner obtuvo una plaza en la Universidad de Cambridge en 1956 y compartió oficina por 20 años con Francis Crick, codescubridor de la estructura del ADN. Fue en este momento donde empezó sus estudios con C. elegans.

Sydney Brenner. Fuente: MRC Laboratory of Molecular Biology.

Debido a su simplicidad (pequeño y con poco número de células) y complejidad (tenía muchas de las estructuras que tienen los animales más complejos), C. elegans se convirtió en el organismo favorito de los científicos para todo tipo de estudios: biología celular, genética, fisiología, neurobiología, etc. Por ejemplo, le podían "apagar" genes específicos para ver qué ocurría con el organismo. Incluso le hicieron un seguimiento a cada una de sus 959 células —desde que era un huevecillo hasta su fase adulta— para determinar el linaje de cada una de ellas. Esto lo hizo John Sulston en 1983 y ganó el Premio Nobel por ello en 2002. Sin embargo, Brenner tenía otra idea en mente: determinar el "cableado" de las 302 neuronas de C. elegans para entender su comportamiento y recrearlo artificialmente.

En 1974 puso en marcha su idea. Haciendo gala de sus años en el laboratorio de histología durante su maestría, rebanó como si fuera una jamonada a los pequeños nematodos. Con ayuda de un microscopio electrónico, le tomó una fotografía a cada una de las tajadas para poder identificar la posición exacta de todas las neuronas. En total se capturaron cerca de 20 mil fotos y el análisis de todas ellas recayó en las manos de John G. White, que en ese entonces investigaba en el laboratorio de Brenner.

El trabajo tomó más de una década. En noviembre de 1986, Brenner, White y otros colaboradores publican sus resultados en un artículo de más de 300 páginas en la revista Philosophical Transactions of The Royal Society B.

Reconstrucción en 3D del conectoma de C. elegans. Los nodos son neuronas y los cables son los axones que los conectan con otras neuronas y con las células musculares. Fuente: Scientific American.

A pesar de ubicar cada neurona y sus conexiones con otras dentro del sistema nervioso de C. elegans, éste resultó ser demasiado complejo para recrearlo artificialmente, tal como lo quería hacer Brenner. Es aquí donde entra en juego la Dra. Cornelia 'Cori' Bragmann.

En 1987, Cori empezó a trabajar en el laboratorio del Dr. Robert Horvitz del MIT, otro de los grandes expertos en C. elegans y ganador del Nobel junto a Brenner y Sulston años después. Durante sus investigaciones, Cori observó que el nemátodo extrañamente se veía atraído por determinados compuestos químicos en el agua y nadaba hacia él (quimiotaxis). Este comportamiento era desconocido. Le propuso al Dr. Horvitz identificar cuál de las 302 neuronas de C. elegans era la responsable, utilizando los mapas elaborados por Brenner y White.

El trabajo no era tan complicado. Solo tenía ubicar y quemar cada una de las 302 neuronas —con ayuda de un microscopio y un rayo láser muy potente— y luego ver si había inhibición de la quimiotaxis. Sin embargo, lo primero que descubrió fue la neurona responsable de la hibernación de nemátodo. 

Le tomó meses de trabajo encontrar la neurona responsable de rastrear el sabor de los compuestos químicos disueltos en el agua. Sin esa neurona, el comportamiento cesaba completamente. Hasta se podía matar a las otras 301 neuronas restantes y la quimiotaxis funcionaba. Cori descubrió tantas cosas que el Dr. Horvits le dijo alguna vez que su gran fortaleza como científica se debía a que ella podía pensar como un gusano.

Diversos investigadores en el mundo describieron la función de cada una de las neuronas de C. elegans. Hoy contamos con un mapa muy detallado y en tres dimensiones de toda la red neuronal de este pequeño gusano.

La tecnología avanza y las técnicas que usó Brenner se han perfeccionado y automatizado. En 2012, investigadores del Departamento de Genética del Albert Einstein College of Medicine, liderados por el Dr. Scott Emmons, construyeron el conectoma de un C. elegans macho que tiene 81 neuronas más que el C. elegans hermafrodita. El trabajo solo es tomó tres años. Como curiosidad, sólo el 0.05% de los C. elegans son machos. El resto son hermafroditas, por eso han sido los más estudiados.

Ahora podemos ver a cada neurona de C. elegans en pleno funcionamiento. Podemos identificar en tiempo real las neuronas que se activan ante un determinado estímulo, según un estudio publicado en 2014 en Nature Methods.

Si tomamos en cuenta los diez años que le tomó a Brenner construir el conectoma de C. elegans (con 302 neuronas) o los tres años que le tomó a Emmons hacer lo propio con el macho de 383 neuronas, ¿cuánto nos tomaría hacer lo mismo con las 86 mil millones de neuronas y billones de conexiones neuronales del cerebro humano?

Referencias:

Nature News, Scientific American & The New York Times.

Artículo publicado originalmente el 19 de mayo de 2020 en Expresión Genética del diario El Comercio.

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Los extraños siameses Chimú

Parejas teniendo sexo en diversas posiciones. Hombres con grandes penes que fácilmente les chocaría contra la frente. Animales domésticos en pleno apareamiento. Madres dando de lactar a sus hijos. Estas escenas de la vida cotidiana fueron plasmadas en las famosas cerámicas de las culturas Moche y Chimú. Pero también hay vasijas con representaciones de siameses muy poco conocidas.

Cerámicas precolombinas de gemelos siameses del Museo Larco. Fuente: Wikimedia Commons.

Se estima que uno de cada 75 000 nacimientos puede resultar en gemelos siameses. La causa por la que los gemelos univitelinos no logran separarse durante el desarrollo embrionario aún son desconocidas. La mayor parte se da en mujeres, principalmente, del tipo toracópago (unidos por el tórax). En varones es común el tipo parápago (unidos lateralmente por la pelvis) y parasitario (donde uno es más pequeño y depende del otro).

Lo raro es la duplicación craneofacial (también llamada diprosopia) donde el siamés presenta dos caras —parciales o totales— en un cuerpo con el tórax y las extremidades normales. Esta condición sólo aparece en el 0,4% de los casos y, dependiendo del grado de duplicación, la frecuencia puede ser mucho menor. Por ejemplo, solo se han reportado en la literatura médica siete casos en el mundo de diprosopia con duplicación de la boca.

El labio leporino y paladar hendido son malformaciones congénitas que se dan en uno de cada mil nacimientos. Una de las variantes —bastante rara— es el labio leporino bilateral, que se da cuando la hendidura se presenta en ambos lados del labio afectando la nariz. Y ¿qué tiene que ver todo esto con los siameses y la cultura Chimú? Ahora lo entenderán...

A dos cuadras de la plaza principal de Lambayeque se encuentra el Museo Arqueológico Nacional Brüning. Ahí se conservan y exhiben unas 1 400 piezas arqueológicas de las culturas Lambayeque, Moche, Chimú, entre otras. Una de estas piezas es bastante particular. Se trata de una vasija de la cultura Chimú (900 - 1470 d.C) que presenta a gemelos siameses con duplicación craneofacial, labio leporino y paladar hendido bilateral.

Vasija retrato de la cultura Chimú que posiblemente representa a gemelos siameses con duplicación craneofacial, labio leporino y paladar hendido bilateral. Fuente: Pachajoa, H. et al. (2014).

¿Qué probabilidades hay de que un recién nacido tenga todas estas extremadamente raras malformaciones congénitas a la vez? Una revisión en la literatura médica arroja ningún resultado.

El cerámico fue analizado en profundidad por un grupo de investigadores colombianos del Centro de Investigaciones en Anomalías Congénitas y Enfermedades Raras liderados por el Dr. Harry Pachajoa. Entre 2011 y 2013 llevaron a cabo un proyecto multidisciplinario para investigar las enfermedades representadas en el arte prehispánico en las costas de Sudamérica. El análisis comparativo se hizo gracias a un caso similar reportado en un congreso latinoamericano sobre malformaciones congénitas realizado en Brasil en 2013. Se trataba de un feto de veintiocho semanas de desarrollo que fue abortado debido a todos los problemas congénitos que presentaba. Los resultados fueron publicados en Twin Research and Human Genetics.

[Las fotografías del feto son muy fuertes y preferí no ponerlas].

Muchas malformaciones antropomórficas han sido retratadas artísticamente por diferentes culturas peruanas, especialmente, los Moche. Pero los siameses con duplicación craneofacial ya aparecen en algunas esculturas de Tlatilco, una antigua civilización mexicana que vivió hace más de 2 500 años. Ellos los representaban como monstruos de dos cabezas.

No obstante, Pachajoa y colaboradores son prudentes con las conclusiones porque podría tratarse de gemelos no siameses, retratados uno junto al otro, pero ambos con labio leporino y paladar hendido bilateral. "Si bien reconocemos que es posible que esta antigua vasija artística podría ser la representación de un defecto de la línea media en gemelos por lo demás normales, aún así nos gustaría pensar que es una evidencia real de un evento mucho más raro", concluyen los autores del estudio.

Nota: Harry Pachajoa y Carlos Rodríguez han publicado un fascinante libro llamado "Defectos congénitos y síndromes genéticos en el arte de las sociedades Tumaco-Tolita y Moche", con muchas fotos.

Referencia:

Pachajoa H, Hernandez-Amaris MF, Porras-Hurtado GL, Rodriguez CA. Siamese Twins With Craniofacial Duplication and Bilateral Cleft Lip/Palate in a Ceramic Representation of the Chimú Culture (Peru): A Comparative Analysis With a Current Case. Twin Res Hum Genet. 2014; 1-4. doi: 10.1017/thg.2014.20

Artículo publicado originalmente el 5 de mayo de 2014 en Expresión Genética del diario El Comercio.

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¿Virus contra la tuberculosis?

No sólo los humanos sufrimos de enfermedades causadas por virus. Las bacterias también son infectadas por estos diminutos organismos que se encuentran en el limbo entre lo vivo y lo inerte. Los virus que atacan a las bacterias se llaman bacteriófagos (o simplemente fagos). Son las formas de vida más abundantes del planeta con una población estimada en diez billones de trillones (10³¹) de individuos. Un número muy superior a la cantidad de estrellas que hay en el universo.

‘Selfies’ de diferentes tipos de fagos. Fuente: Atamer, Z. et al (2013).

Los fagos son tan abundantes que, si hiciéramos una fila con ellos, esta mediría 100 millones de años luz. La fila de fagos sería suficiente como para cubrir la distancia entre nuestro planeta y la galaxia Andrómeda (a 2.5 millones de años luz), unas 20 veces ida y vuelta.

Los fagos actúan de forma similar a los virus humanos. Primero, reconocen específicamente a la bacteria que van a infectar. Se posan sobre su superficie tal como lo haría una sonda espacial aterrizando en un planeta. Inyectan su material genético (ADN o ARN) dentro de la bacteria, para infiltrarse en su genoma (profago). Puede permanecer como polizonte por muchas generaciones, diseminándose silenciosamente entre todos los descendientes de las bacterias infectadas. Una condición de estrés despierta al profago de su letargo y convierte a la bacteria en una fábrica de fagos. Finalmente, el hospedero no soporta la presión y explota liberando millones de fagos quienes buscarán a nuevas víctimas para reiniciar su ciclo de vida.

¿Se dieron cuenta? Podríamos usar a los fagos para infectar y exterminar bacterias que nos provocan graves enfermedades, como la tuberculosis (TBC). Esta enfermedad es causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis y en el Perú es un grave problema de salud pública debido al alto número de casos de TBC multidrogo-resistente (TBC-MDR) y TBC extremadamente drogo-resistente (TBC-XDR).

Mycobacterium tuberculosis. Fuente: CropWatch.

La TBC se cura mediante un largo tratamiento con cuatro antibióticos comunes. Hay casos en los que estos antibióticos no funcionan debido a que el paciente no cumplió con el tratamiento (se sintió mejor y dejó de usarlos) o la dosis no fue la adecuada. Esto provoca que las bacterias que sobrevivieron al ataque químico inadecuado se reproduzcan y generen una TBC resistente a estos antibióticos. Esta es la TBC-MDR. 

Para tratar la TBC-MDR se requiere de otros antibióticos más potentes y costosos, con peores efectos secundarios y con un tratamiento más prolongado. Hay casos en que las bacterias sobreviven a este ataque más potente. Prácticamente, se vuelven invencibles a nuestras más poderosas armas químicas. Aquí estamos frente a la TBC-XDR. En este caso, sólo una tercera parte de los pacientes sobrevive, donde el único tratamiento es extraer la porción del pulmón afectado.

El uso de fagos para el control de infecciones no es algo nuevo. A inicios del siglo XX ya eran utilizados para curar heridas y disenterías. En la década de 1930, el Instituto Pasteur y otras empresas farmacéuticas producían preparados de fagos para el tratamiento de distintas enfermedades. Pero fue el descubrimiento y comercialización de los primeros antibióticos como la penicilina en 1941 que la terapia con fagos fue dejada de lado.

La aparición de nuevas bacterias infecciosas resistentes a nuestros mejores antibióticos ha provocado que, en la actualidad, el uso de los fagos esté tomando importancia. Además, los grandes avances en la ingeniería genética permitirían modificarlos para volverlos más efectivos.

Para el caso de la TBC, lo primero es encontrar fagos que infecten específicamente a este bacilo. Se han identificado miles de micobacteriófagos, pero muy pocos son específicos de M. tuberculosis. Además estos fagos no son buenos asesinos.

Otra dificultad es que las bacterias se encuentran "protegidas" por las propias células de nuestro organismo dificultando el acceso del fago. Los macrófagos —un tipo de células de nuestro sistema inmune— las devoran pero no pueden digerirlas. Las bacterias permanecen vivas en su interior y empiezan a multiplicarse. Más células inmunes van a ayudar pero no pueden eliminar la infección, por el contrario, se aglutinan formando una masa esférica de células llamado granuloma.

Sin embargo, los fagos podrían usarse como un profiláctico (para prevenir infecciones). Si a una persona le diagnostican TBC, sus familiares y compañeros de trabajo pueden aspirar fagos específicos de M. tuberculosis. De esta manera, cada vez que las bacterias ingresen a los pulmones de las personas sanas, haya un contingente de fagos que las eliminen antes de que inicien la infección.

Referencia:

Hatfull GF (2014) Mycobacteriophages: Windows into Tuberculosis. PLoS Pathog 10(3): e1003953. doi: 10.1371/journal.ppat.1003953

 

Artículo publicado originalmente el 19 de abril de 2014 en Expresión Genética del Diario El Comercio.

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Cuatro generaciones de ratas son alimentadas con maíz transgénico y no les pasa nada

En toda conversación o debate sobre transgénicos, no falta alguien que dice que son perjudiciales para la salud. En muchos casos, la preocupación es sincera y con una explicación clara sobre el proceso regulatorio al que son sometidos estos productos para demostrar su inocuidad y seguridad, quedan tranquilos. Pero hay personas que, a pesar de la contundente evidencia sobre la seguridad de los transgénicos para el consumo humano, insisten en que esos estudios no sirven porque no se hacen evaluaciones a largo plazo.

Bueno, un reciente estudio publicado en Journal of Agricultural and Food Chemistry evalúa el efecto del consumo de un maíz transgénico (DBN9936), que posee el gen cry1Ab (resistencia a insectos) y epsps (tolerancia a glifosato), a lo largo de cuatro generaciones (F0, F1, F2 y F3). La finalidad fue ver si el consumo de maíz transgénico provoca algún efecto en la capacidad reproductiva de las ratas o en sus descendientes.

El experimento inició con 180 ratas divididos en tres grupos de 60. Cada grupo estuvo conformado por 30 machos y 30 hembras (F0). El primer grupo fue el control y se alimentó con una dieta balanceada para ratas (AIN-93G). El segundo grupo recibió una dieta con 73.3% de maíz convencional (no transgénico) y el tercer grupo una dieta con el 73.4% del maíz transgénico DBN9936. Después de 70 días con sus respectivas dietas, las ratas se pusieron en parejas para que se reproduzcan y generen descendientes (F1).

Con la F1 se formaron nuevos grupos de 60 ratas (30 machos y 30 hembras), manteniendo la dieta de sus padres por 70 días. Se emparejaron para generar nuevos descendientes (F2), repitiendo todo el procedimiento una vez más hasta obtener la F3. Finalmente, se seleccionaron 40 ratas al azar de la F3 y se alimentaron con la dieta de sus padres por 90 días.

Durante todo el experimento, los investigadores observaron la salud de los animales (consumo de agua y alimento, comportamiento, cantidad de heces y orina), la cantidad de descendientes, lactancia y esperanza de vida. Se tomaron muestras de sangre periódicas para evaluar los parámetros hematológicos (glóbulos rojos, hemoglobina, urea, glucosa, creatinina, hormonas, etc.) y algunas ratas fueron sacrificadas para los análisis histopatológicos (riñones, corazón, hígado, ovarios, testículos, etc.). Sin dudas, un estudio bastante completo y multigeneracional.

Los resultados mostraron que no hubo diferencias significativas en el peso corporal, la ingesta de alimentos, el peso de las ratas hembras en el período de preñez y la lactancia entre los tres grupos. No se encontró valores anormales en el peso de los órganos ni en los parámetros hematológicos en el grupo que se alimentó del maíz transgénico. El análisis histopatológico también fue normal. Aunque se observaron diferencias significativas en algunos parámetros reproductivos y hormonales, estos no provocaron efectos adversos en los padres ni en el desarrollo de los descendientes.

Un punto relevante del estudio fue que las ratas se alimentaron en promedio 48 gramos de maíz por kilogramo de peso corporal (g/Kg BW) por día, cuando el consumo promedio en los seres humanos es de 1.8 g/Kg BW por día. En otras palabras, la ingesta diaria de maíz transgénico de las ratas fue más de 20 veces superior que lo que una persona normalmente ingiere al día.

Estudios como este son requeridos por la entidades reguladoras (como la FDA o la EFSA) para aprobar y permitir la comercialización de un producto transgénico destinado para el consumo humano.

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15 años más de moratoria a los transgénicos

Ese es el nuevo proyecto de ley (PL 05622/2020-CR) presentado el pasado 25 de junio por el congresista Rolando Campos Villalobos de Acción Popular, el cual tiene por único objetivo ampliar por quince años la moratoria a los transgénicos establecida por la Ley N.º 29811, que vence en diciembre del próximo año. 

Para aclarar, la moratoria sólo se aplica a la liberación al ambiente, es decir, los cultivos transgénicos. Los importados para la alimentación humana o de animales (por ejemplo, el maíz amarillo duro y la soya), no están restringidos ni regulados hasta que se apruebe el RISBA. Tampoco se prohíbe la investigación con transgénicos, pero solo si se realiza en espacios confinados como laboratorios o invernaderos.

¿Cuál es el sustento para ampliar la moratoria?

Para saberlo, analicemos la exposición de motivos.

Ley de moratoria se sustenta en la necesidad de preservar el ambiente equilibrado del país, dado que existe una incertidumbre sobre los impactos que pueden producir los transgénicos sobre los ecosistemas del Perú y sobre la diversidad genética, como la papa, maíz.

Es importante preservar un ambiente equilibrado. Para ello contamos con instrumentos normativos nacionales, como la Ley N.º 27104 (Ley de prevención de riesgos derivados del uso de la biotecnología), e internacionales, como el Convenio sobre la Diversidad Biológica y el Protocolo de Cartagena sobre Seguridad de la Biotecnología (ambos ratificados), los cuales establecen regulaciones para el uso de los transgénicos en el país. En términos sencillos, los transgénicos no pueden ser usados libremente, sino con una autorización expresa de la autoridad competente.

Las regulaciones sobre los transgénicos se establecieron, precisamente, para analizar esa incertidumbre sobre los posibles efectos adversos sobre el ambiente, la diversidad biológica y la salud humana. Esto se hace a través de una evaluación de riesgos, que es algo parecido a las evaluaciones de impacto ambiental que se realizan ante cualquier proyecto minero, de hidrocarburos, etc. Sin esta evaluación, no podemos afirmar o negar, con base a evidencias científicas, que los transgénicos representan un riesgo.

La evaluación de riesgos forma parte de un proceso integral donde, a parte de identificar y caracterizar los posibles efectos adversos de los transgénicos, se establecen las medidas de gestión para evitarlos, controlarlos o mitigarlos. Además se fomenta la comunicación transparente de los riesgos identificados entre los stakeholders (reguladores, solicitantes, la sociedad civil, agricultores, etc.). Todo eso está contemplado en las normas —nacionales e internacionales— que regulan los OVM en el Perú.

Si se tenía todo eso, ¿por qué se estableció una moratoria, en primer lugar? Porque la normativa no estaba implementada. Había vacíos de información, por ejemplo, no habían mapas de distribución de nuestra diversidad genética, que es clave para hacer la evaluación de riesgos. Por ello, se dio un plazo de diez años para que la seguridad de la biotecnología en el país se ponga en funcionamiento. Y eso se está logrando.

Sigamos con el análisis de la exposición de motivos:

Hasta hoy no tenemos cuál es la situación real de los transgénicos, si están ingresando semillas o granos para alimentación animal y finalmente son utilizados como semillas.

La verdad, sí lo sabemos. Se controlan las semillas que ingresan al país. Se sabe en qué lugares hay siembras ilegales de transgénicos. Se sabe que importamos miles de toneladas de granos de maíz amarillo transgénicos de Estados Unidos y de Argentina, y granos y torta de soya transgénica de Bolivia. 

Importaciones de maíz amarillo duro en 2019. Fuente: SUNAT.

Luego, la exposición de motivos pone como antecedentes el Protocolo de Cartagena (aunque sacando de contexto las definiciones). También los artículos 65, 67 y 68 de la Constitución Política del Perú, que hacen referencia al derecho a la información de consumidores y usuarios, al uso sostenible de los recursos naturales y a la conservación de la diversidad biológica, respectivamente. Y, finalmente, al principio precautorio establecido en la Ley General del Ambiente.

Lo que no menciona es que son todos estos antecedentes los que sustentan la regulación de los transgénicos, no su prohibición sin análisis previo. Si no tuviéramos en cuenta el principio precautorio, simplemente se usarían los transgénicos libremente, como se hace con otras herramientas tecnológicas. Pero, como hay riesgos asociados a ellos, deben pasar por una evaluación previa.

Este párrafo es lo único rescatable de la exposición de motivos:

De igual modo, se encuentra pendiente promover la utilización responsable de la biotecnología moderna salvaguardando los procesos productivos sostenibles actualmente desarrollados; pero también resulta necesario promover la investigación científica a fin de coadyuvar al logro del conocimiento suficiente que permita evaluar los posibles riesgos de los OVM en el medio ambiente, la diversidad biológica y la salud humana, pero bajo estrictos estándares internacionales y sus respectivas directrices y principios.

Esa es la clave y no necesitas moratorias para conseguirlo. Con procedimientos regulatorios claros se promueve el uso seguro de la biotecnología porque el investigador, desarrollador o usuario de transgénicos sabrá qué requisitos de bioseguridad debe cumplir para obtener una autorización. Además, CONCYTEC puede financiar investigaciones que servirán para la evaluación de riesgos, por ejemplo, análisis del flujo de genes y medidas de contención, efecto de las proteínas transgénicas sobre especies beneficiosas u organismos indicadores, diferencias en la rentabilidad de variedades transgénicas respecto a convencionales, etc.

En los dos siguientes párrafos, hace un escueto análisis de la regulación europea sobre transgénicos, que como muchos conocen, es muy estricta. Pero indica que es debido a ella que "en Europa no se comercializa ninguna variedad de tomate transgénico". La verdad es que no existen tomates transgénicos en el mercado desde el año 2000. Y creo que debemos agradecer a los europeos por su rigurosidad regulatoria, porque así tenemos la certeza que todos los transgénicos que han evaluado y autorizado para la alimentación, y que nosotros los consumimos, son seguros.

Hasta ahora, no hay nada en la exposición de motivos que sustente ampliar la moratoria. Como no hay argumentos, se recurre a la vieja confiable: la biodiversidad. Sin embargo, no toma en cuenta que otros países tan o más megadiversos que el Perú usan transgénicos: Australia, Brasil, China, Colombia, Filipinas, India, México y Sudáfrica. 

Cada país es diferente y no podemos asumir que porque en uno funciona, aquí ocurrirá lo mismo. Los riesgos asociados a los transgénicos varían en función al ambiente donde será liberado. Por eso son importantes las evaluaciones de riesgos. Sin embargo, el común denominador en todos los países megadiversos que usan esta tecnología es que cuentan con sistemas de regulatorios y de bioseguridad implementados. Unos más rigurosos que otros. Y a eso debemos apuntar.

Costo-beneficio

El análisis costo-beneficio que se presenta en una exposición de motivos se debe realizar con base a evidencia, haciendo una valoración adecuada los costos de oportunidad: lo que ganamos y lo que perdemos por no usar los transgénicos, no solo en en la agricultura, sino en otras actividades, como la salud (para el control de vectores de enfermedades como la malaria o el dengue) o el ambiente (en biorremediación de relaves mineros, en suelos degradados por uso excesivo de plaguicidas, control de especies invasoras, etc).

Sin embargo, en este proyecto de ley no hay ningún balance costo-beneficio. Solo se limita a decir que "no irroga gastos al Estado", un cliché usado en todos los proyectos normativos para que no sea observado por el Ministerio de Economía y Finanzas, aunque esto nunca es cierto. La implementación de cualquier norma requiere de presupuesto adicional.

La pregunta que deben hacerse en este punto es: ¿se ha hecho un análisis o balance general de lo que hemos ganado y perdido con estos casi nueve años de moratoria a los transgénicos? ¿Cuáles fueron los resultados? ¿Se lograron los objetivos de la moratoria? Nada en la exposición de motivos analiza este punto clave.

Finalmente, el escueto análisis realizado por el congresista Campos Villalobos da ideas vagas como "salvaguardar la seguridad de la población y del medio ambiente de un grave peligro o irreversible para la diversidad biológica", que no ha sido evaluada con base a evidencia y que ya se contempla en nuestra normativa vigente; que "existe un evidente déficit de infraestructura", cosa que no es cierta porque el Perú cuenta con laboratorios con tecnología de punta; y que "constituye una medida eficaz y eficiente que el Estado peruano debe adoptar en atención al Principio Precautorio", que, como explicamos anteriormente, por esa razón se regulan tal como lo establece el Convenio sobre la Diversidad Biológica y el Protocolo de Cartagena.

Efectos en la legislación nacional

La exposición de motivos indica que "la presente propuesta legislativa no se contraviene con ninguna disposición legal del ordenamiento jurídico". Es cierto, dado que es una ampliación a una norma que ya está vigente. Sin embargo, como vimos a lo largo de este artículo, no habría sustento técnico ni científico para su ampliación. Los transgénicos en el Perú, con o sin moratoria, son regulados. Su uso depende de una autorización que se basa en un análisis de riesgos. Si hay evidencias de daños o riesgos que no pueden ser manejados, simplemente no serán autorizados.

Finalmente, la exposición de motivos dice:

La presente iniciativa se encuentra enmarcada en las siguientes políticas de Estado: Décima Novena: Desarrollo sostenible y gestión ambiental para contribuir a superar la pobreza y lograr el desarrollo sostenible del Perú; Vigésima Cuarta: Afirmación de un Estado eficiente y transparente; y Vigésima Octava: referida a la vigencia de la Constitución y los Derechos Humanos.

Para un desarrollo sostenible requerimos de herramientas tecnológicas modernas. Debemos ir acorde al avance de la ciencia. Por otro lado, ser eficiente no significa prohibir algo que no queremos evaluar o discutir técnicamente y de manera transparente. Y regular los transgénicos como lo hacen otros países no va en contra de la Constitución ni vulnera los Derechos Humanos.

Es así que debemos estar atentos a diferentes proyectos de ley que carecen de sustento científico. ¿Se imaginan una propuesta de moratoria a la instalación de antenas de comunicación porque transmiten la COVID-19 o generan cáncer? ¿qué opinan sobre una moratoria a las vacunas porque aumentan los casos de autismo? Sus proponentes dirán que tienen sustento científico porque hay estudios que así lo demuestran. Y, es cierto, estudios científicos hay de todo tipo: los buenos y los malos; los que se publican en revistas con revisión por pares y los que salen en revistas depredadoras; los que están bien diseñados y los que ajustan la metodología para demostrar sus ideas; los que encuentran una causalidad y los que muestran simples correlaciones. En nuestros días, que algo esté publicado en una revista científica no es garantía de nada. Se requiere siempre de un análisis crítico.

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La hormiga zombi

[Artículo publicado originalmente el 23 de abril de 2014 en Expresión Genética del diario El Comercio]

"Coloquialmente y en sentido figurado, zombi se usa para designar a quien hace las cosas mecánicamente como si estuviera privado de la voluntad" (Wikipedia).

En un lugar remoto de la selva brasileña, una hormiga obrera del género Camponotus trabajaba junto a sus compañeras recolectando alimento para la colonia. El día era espléndido y nada hacía presagiar que algo malo ocurriría.

Justo antes de acabar con su jornada laboral sintió que algo le caía sobre el cuerpo. Parecía un poco de polvo así que no le dio importancia y siguió con lo suyo. Pero nueve días después, la hormiga empezó a sufrir extrañas convulsiones. Abandonó el nido a las 9:30 de la mañana sin decir nada a nadie. Deambuló sin rumbo por el bosque, caminando de forma errática como si estuviera borracha. La hormiga no entendía qué le pasaba. Simplemente, no podía controlar sus movimientos.

De pronto, su cuerpo la guiaba contra su voluntad hacia una hoja ubicada a 25 centímetros del suelo y, justo al mediodía, un espasmo repentino hizo que su mandíbula se cierre sobre la vena principal de la hoja, anclándola fuertemente a ella. La pobre hormiga no podía abrir la mandíbula para liberarse ya que sus músculos no respondían a sus deseos. Permaneció en esa incómoda posición al menos por seis horas hasta que finalmente murió. Una semana después, un extraño falo sobresalía desde la parte posterior de su cabeza.

El hongo Ophiocordyceps unilateralis convierte a la hormiga en un zombi. Fuente: Flickr @pennstatelive (Credito: David Hughes)

Aunque no lo creas, el responsable de este extraño comportamiento es un hongo llamado Ophiocordyceps unilateralis. Básicamente, el hongo manipula el comportamiento de la hormiga con el fin de favorecer su reproducción y diseminación a nuevos anfitriones.

El polvo que se impregnó en el cuerpo de la desafortunada hormiga no era más que las esporas de Ophiocordyceps, las cuales germinaron y se infiltraron a través de la cutícula hasta alcanzar su cerebro. Una vez dentro, el hongo produce algunas sustancias químicas neuromanipuladoras que permiten controlar el sistema nervioso de la hormiga.

La primera orden que el hongo da es: "vete del nido antes que las otras hormigas descubran que estás enferma y te destierren o eliminen para que no causes daño a toda la colonia". La orden también se da porque si la hormiga infectada se queda dentro del nido, el hongo no puede completar su desarrollo.

Una vez fuera del nido, el hongo lanza la segunda orden: "busca un lugar adecuado para poder completar mi desarrollo". Es así que la hormiga deambula erráticamente por el bosque hasta que, cerca al mediodía, se posa sobre una hoja a 25 centímetros del suelo. ¿Por qué necesariamente a esta altura? Porque la temperatura (20 ºC a 30 ºC) y la humedad (94% a 95%) son las ideales para el desarrollo del cuerpo fructífero del hongo.

Finalmente, el hongo da la orden final: "ánclate con fuerza a la hoja y no te despegues de ella. Te necesito inmóvil para completar mi desarrollo". Las hifas del hongo, que ya han invadido toda la cabeza de la hormiga, interactúan con los músculos de la mandíbula para que estos se contraigan rápidamente y provoquen una fuerte mordida en la vena de la hoja.  Lo curioso de este movimiento es que se encuentra sincronizado con la posición del sol en el firmamento porque la mordida se da cerca al mediodía, cuando el sol forma un ángulo recto con respecto al suelo. Además, la hormiga siempre clava sus tenazas apuntando hacia el norte-noroeste (a unos 345º).

Una semana después, un falo crece a partir de la cabeza del cadáver de la hormiga: es el cuerpo fructífero del hongo. Allí se producen millones de esporas que serán diseminadas a través de aire y, tal vez, algunas de ellas logren posarse sobre el cuerpo de otras hormigas para reiniciar el ciclo de vida de Ophiocordyceps.

Sin lugar a dudas, este es uno de los más complejos ejemplos de parásitos controladores de mente que existen en la naturaleza. La extraña forma cómo el hongo manipula el comportamiento de las hormigas ha servido de inspiración para la película “Guerra Mundial Z“ (“World War Z”) y el videojuego “El último de nosotros” (“The last of us”).

Asimismo, existen más de 160 especies de Ophiocordyceps descritos a la fecha, cada uno específico de algún tipo de artrópodo: polillas, escarabajos, grillos, saltamontes, arañas, etc.

Este sería un ejemplo del “Fenotipo Extendido” propuesto por el biólogo Richard Dawkins. Este concepto indica que los genes no sólo afectan el funcionamiento del propio organismo, sino también de su entorno; por lo que el comportamiento de la hormiga vendría a ser producto de la expresión de los genes del hongo.

Referencias:

Andersen SB, Gerritsma S, Yusah KM, et al. The life of a dead ant: the expression of an adaptive extended phenotype. Am Nat. 2009; 174(3): 424-33 doi: 10.1086/603640

Hughes DP, Andersen SB, Hywel-jones NL, Himaman W, Billen J, Boomsma JJ. Behavioral mechanisms and morphological symptoms of zombie ants dying from fungal infection. BMC Ecol. 2011; 11(1): 13 doi: 10.1186/1472-6785-11-13

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Los huevos verdes

[Artículo publicado originalmente el 16 de abril de 2014 en Expresión Genética del diario El Comercio]

No me refiero a los de Shrek ni los de Hulk...

Hace unos años visité la localidad de Huancapallac, en el departamento de Huánuco, y participé del Muhu Raymi (Fiesta de las Semillas). En esta feria, agricultores de diferentes lugares del país exhiben su gran agrobiodiversidad. Mientras paseaba por los puestos de cada uno de ellos, vi algo que llamó mi atención: huevos de color verde.

Si bien los huevos pueden adquirir diferentes colores, dependiendo de la especie a la que correspondan, todos los huevos de gallina que encontramos en los mercados son blancos o morenos (color piel). Sin embargo, al menos tres razas de gallinas ponen huevos verdes y azulados: la Araucana de Chile y los Dongxiang y Lushi de China. Esta coloración se debe a un pigmento llamado biliverdina.

La biliverdina se genera a partir de la degradación de la hemoglobina —molécula que da el característico color rojo a la sangre y que transporta el oxígeno a cada una de nuestras células.

Todos hemos visto los colores que producen estas moléculas en nuestro cuerpo. Cuando te das un fuerte golpe en la pierna o el brazo, los capilares que se encuentran debajo de la piel se rompen y la sangre se libera tomando una coloración rojiza (hematoma). Los glóbulos rojos liberan la hemoglobina que, ante la falta de oxígeno, cambian de color a morado (el famoso "moretón"). Unos días después, la hemoglobina se degrada formando biliverdina y posteriormente bilirrubina, adquiriendo así una coloración verdosa y luego amarillenta.

Esto no quiere decir que los huevos son verdes porque sufren golpes antes de ser aovados. Lo que ocurre en el vientre de las gallinas es algo mucho más interesante.

A inicios del 2013, un grupo de investigadores chinos liderados por el Dr. Changxin Wu descubrieron un gen llamado SLCO1B3 expresándose en el útero de las gallinas que ponían huevos azulados. Normalmente, este gen se encuentra activo en el hígado de los vertebrados y es responsable de producir una proteína que se encarga de transportar los componentes de la bilis —entre ellos, la biliverdina— desde el hígado hacia los conductos biliares.

Al producirse esta proteína transportadora en el útero de las gallinas, la biliverdina —que también forma parte de la bilis de las aves— la utiliza para alcanzar los huevos y así teñirles de verde o azul. ¿Fin del misterio? Pues, no. Aún queda una interrogante más: ¿Por qué hay razas de gallinas que expresan el gen SLCO1B3 en el útero y otras no?

Al analizar en profundidad la región del genoma donde se halla el gen SLCO1B3, Wu y su equipo descubrieron que solo las gallinas que ponían huevos azulados tenían infiltrado una porción de ADN de un virus aviar llamado EAV-HP, que funcionaba como un interruptor genético, permitiendo activar la expresión de la proteína transportadora donde no debería: en el útero.

Huevos azules, blancos y morenos. Fuente: Wang et al. (2013)

En conclusión, los huevos verdes y azulados son producidos por gallinas que expresan una proteína transportadora de biliverdina en el útero gracias a la presencia de un interruptor genético proveniente de un virus.

Referencia:

Wang Z, Qu L, Yao J, et al. An EAV-HP insertion in 5' Flanking region of SLCO1B3 causes blue eggshell in the chicken. PLoS Genet. 2013;9(1):e1003183. doi: 10.1371/journal.pgen.1003183

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¿Cuánto mide el genoma humano?

[Artículo publicado originalmente el 9 de abril de 2014 en Expresión Genética de El Comercio]

El ácido desoxirribonucleico (ADN) es una de las moléculas más maravillosas creadas por la naturaleza. No sólo tiene una estructura fascinante que se parece a una escalera de caracol (técnicamente conocida como doble hélice), sino que también es capaz de almacenar información en forma química de manera muy eficiente.

Todos los seres vivos, sin excepción, tienen ADN porque en él se encuentra codificado todas las instrucciones necesarias para moldearlo y fabricarlo. En otras palabras, es el manual de instrucciones de la vida.

El ADN está compuesto por cuatro moléculas llamadas nucleótidos hechos a base de adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), también conocidas como bases nitrogenadas: Estas se enlazan unas con otras formando una larga cadena. El ADN está formado por dos de estas cadenas se unen de manera complementaria por enlaces electrostáticos: A con T y C con G, formando así los pares de base (pb).

Estructura del ADN: Fuente: Wikimedia Commons.

Podemos usar sólo las letras iniciales de las bases nitrogenadas —A, T, C y G— para generar un código de cuatro caracteres. Haciendo una analogía con la computación, una secuencia ...AGCATAGCGGACTAA… tendrá un significado biológico así como ...100101001110100… tiene un significado computacional. El significado biológico de una determinada secuencia de nucleótidos es el gen.

Un gen será una pequeña porción de ADN que contiene información en forma codificada necesaria para producir una determinada molécula, la cual cumplirá con una función definida en el ser vivo. Sin embargo, hay porciones de ADN que no codifican nada en absoluto, pero que pueden cumplir otro tipo de funciones. Al conjunto del ADN codificante (los genes) y el ADN no codificante de un determinado organismo se le conoce como genoma.

En 1977 se secuenció el primer genoma que correspondía a un pequeño virus llamado bacteriófago Phi-X174. Su genoma tan sólo tenía 5 386 pares de base. Poco a poco se fueron secuenciando otros genomas cada vez más largos hasta que, en 2001, se publicó en Science y Nature el primer borrador del genoma humano y, tres años después, la versión definitiva.

El genoma humano mide aproximadamente 3 200 millones de pares de base y está dividido en 23 porciones más pequeñas llamadas cromosomas.

Haciendo los cálculos

El ADN tiene un grosor de 2 nanómetros (40 000 veces más fino que un cabello humano) y cada par de base ocupa un espacio de 0.34 nanómetros. Un nanómetro (nm) es igual a la mil millonésima parte de un metro (m) o 0.000000001 m, que es lo mismo a decir 10^-9 m.

Ahora, para saber qué tan largo es el genoma humano debemos multiplicar el número de pares de base que tiene nuestro genoma por 0.34 nm. Así tenemos: 3.2 x 10⁹ por 0.34 x 10^-9 m. Los 10 elevados a la novena potencia positiva y negativa se anulan y solo nos quedaría multiplicar 3,2 por 0,34 m, dando como resultado 1.088 metros.  Esto es lo que mediría nuestro genoma. Pero, aquí no termina el asunto...

¡Tanto ADN!

De seguro habrán escuchado en una clase de biología del colegio o la universidad que los humanos somos diploides. No se preocupen, no es nada malo. Diploide significa que tenemos dos copias de nuestro juego de 23 cromosomas: un juego proviene de nuestro padre y el otro de nuestra madre. Esto quiere decir que cada célula de nuestro cuerpo —con excepción de los óvulos y espermatozoides— tienen un poco más de dos metros de ADN, que es el resultado de 2 x 1.088 metros (2.176 m).

¿Cómo puede caber todo eso en el núcleo de nuestras células que es una pequeña esfera de tan solo 0.000006 metros de diámetro? Para que tengan una idea de lo difícil que puede resultar esto, traten de meter un cabello tan largo que le dé dos vueltas a la Tierra dentro de una pelota de fútbol. La solución se da gracias a unas proteínas que enrollan y empaquetan el ADN de tal forma que quepa en el núcleo de la célula.

Empaquetamiento del ADN. Fuente: Wikimedia Commons.

¿Y cuánto ADN hay en nuestro cuerpo? Hacemos otro pequeño cálculo. El número de células que tiene un humano promedio está en el orden de los 10 billones o 10 000 000 000 000 (10¹³). Si multiplicamos este valor por los 2.176 metros de ADN que hay en cada una de nuestras células obtenemos nada menos que 21.76 billones de metros o 21 760 millones de kilómetros de ADN por persona. ¡Una cantidad de ADN suficiente para dar 20 vueltas al Sol siguiendo la órbita terrestre!

Aun así, nuestro genoma no es el más grande de todos. Por ejemplo: la salamandra, una especie de planta llamada Paris japónica y una especie de helecho llamado Psilotum nudum tienen genomas 30, 50 y 75 veces más grande que nuestro genoma, respectivamente.

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INIA pone en consulta la regulación de transgénicos del sector agrario

La semana pasada, mediante Resolución Ministerial N.º 0123-2020-MINAGRI, el Instituto Nacional de Innovación Araria (INIA) puso en consulta pública por 30 días hábiles (hasta el 18 de julio) su "Reglamento Interno Sectorial Sobre Seguridad de la Biotecnología para el desarrollo de Actividades con Organismos Vivos Modificados (OVM) para el Sector Agrario", es decir, la norma que regula el uso de transgénicos en la agricultura. Para entender el contexto de este reglamento debemos remontarnos hasta la década de 1990.

Por ese entonces, la ingeniería genética se empezaba a aplicar en la agricultura. Algunos países como Estados Unidos, Alemania y Suiza, sacaban al mercado sus primeros cultivos transgénicos desarrollados por empresas como Monsanto, Dow AgroSciences, Bayer, Syngenta y BASF. El Perú no era ajeno a esta tecnología. El Centro Internacional de la Papa (CIP) contaba la infraestructura requerida para desarrollar papas y camotes transgénicos para otorgarle características que por medios convencionales sería mucho más lento y difícil, como la resistencia a plagas y enfermedades.

En junio de 1992, durante la "Cumbre de la Tierra" celebrada Río de Janeiro, se aprueba el texto final del Convenio sobre la Diversidad Biológica. Uno de los asuntos más relevantes que aborda es la biotecnología moderna. Reconoce su potencial para promover el bienestar de la humanidad y, a su vez, demanda la necesidad de proteger la salud humana y el medio ambiente de sus posibles efectos adversos, que más adelante se convierte en el Protocolo de Cartagena sobre Seguridad de la Biotecnología. Como consecuencia, los países desarrollan sus primeras regulaciones para evaluar los posibles riesgos asociados con la ingeniería genética.

En 1994, el CIP elabora sus protocolos internos de biotecnología y bioseguridad para la experimentación y utilización de transgénicos, el cual es aprobado por el Ministerio de Agricultura a través de la Resolución Ministerial N.° 0682-94-AG. Adicionalmente, esta resolución le otorgaba al Servicio Nacional de Sanidad Agraria (SENASA) la función de autorizar la importación, experimentación y las pruebas de campo de cultivos de papa, camote y otras raíces andinas genéticamente modificadas.

Bajo el amparo de esta norma, el CIP realizó pruebas de campo con papas y camotes transgénicos en sus estaciones experimentales de La Molina, San Ramón, Huancayo, entre otras. Los productos generados eran incinerados tal como exigían sus protocolos de bioseguridad.

Fuente: CIP, 2000.

En 1999, el Congreso de la República promulga la Ley N.º 27104 (Ley de prevención de riesgos derivados del uso de la biotecnología). El CIP detiene sus experimentos de campo con OVM hasta que la ley sea reglamentada, hecho que ocurre tres años después.

Mediante el Decreto Supremo N.º 108-2002-PCM, se aprueba el reglamento de la Ley 27104, que a su vez deroga la Resolución Ministerial N.° 0682-94-AG (los protocolos de biotecnología y bioseguridad del CIP). El reglamento establece tres autoridades competentes para regular el uso de OVM en el país: el INIA, para el sector agrario; el Viceministerio de Pesca [y Acuicultura], para el sector pesquero; y la Dirección General de Salud Ambiental [e Inocuidad Alimentaria], para el sector salud. Adicionalmente, les exige que elaboren sus reglamentos internos de seguridad de la biotecnología.

En 2007, se reportan los primeros casos de presencia de OVM en el valle de Barranca, cuando estos aún no habían sido autorizados por falta de los reglamentos sectoriales. Esto reaviva las discusiones respecto a los transgénicos. Dos años después, el INIA realiza su propia investigación en Barranca pero no encuentra siembras ilegales de OVM. Sin embargo, ya empezaba a discutirse el establecimiento de una moratoria o prohibición para el uso de esta tecnología.

En 2010, el INIA pone en consulta pública —por primera vez— su reglamento interno sectorial de bioseguridad, el cual finalmente fue aprobado en abril de 2011 por Decreto Supremo N.º 003-2011-AG. Este hecho generó un gran revuelo. La sociedad civil, organizada a través de la plataforma "Perú libre de transgénicos", afirmaba que con ese reglamento se abría las puertas para la producción de OVM en el país.

Como respuesta a estos reclamos, la Presidencia del Consejo de Ministros creó una comisión multisectorial para revisar el reglamento y proponer mejoras. El informe final recomendaba establecer las líneas de base de la agrobiodiversidad que potencialmente fuera afectada por los OVM y la implementación de un sistema de control y vigilancia para evitar cualquier ingreso y siembra ilegal de transgénicos. El Ministerio de Agricultura acogió las recomendaciones y la plasmó en el Decreto Supremo N.º 011-2011-AG, el cual restringía toda solicitud de liberación al ambiente de OVM hasta que las líneas de base fueran elaboradas.

Por su parte, diversos grupos parlamentarios usaron el mismo informe de la comisión multisectorial para elaborar un proyecto de ley que establecía una moratoria a los transgénicos por 10 años, que finalmente fue aprobado en noviembre de 2011 y publicado el mes siguiente (Ley N.º 29811). Esta Ley, además, derogaba el reglamento sectorial de bioseguridad de agricultura (D.S. N.º 003-2011-AG).

La moratoria, que cumple su vigencia establecida por ley el próximo año, solo restringe la liberación al ambiente de OVM. El uso como alimento humano o animal, para procesamiento y para investigaciones en espacios confinados, no estaba prohibido. Su regulación está en el marco de la Ley N.º 27104 de 1999 que, hasta la fecha, sigue a la espera de los reglamentos sectoriales de bioseguridad. Es por ello que se hace necesario su aprobación, no solo para temas agrarios, sino también, para pesca y acuicultura y para salud humana, que corresponde a las otras autoridades competentes.

Asimismo, la Ley N.º 27104 —que tiene más de 20 años de antigüedad— requiere de una actualización. Ha quedado completamente desfasada con relación al avance de la ciencia. Mientras tanto, queda un poco más de un año para que concluya la moratoria. Seguro habrán nuevas discusiones, pero lo que debe orientar finalmente la toma de decisiones —como en toda política pública— es la evidencia científica y no los mitos y noticias falsas, muy frecuentes hoy en día.

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Pruebas rápidas y moleculares para COVID-19

Desde que se anunció la adquisición de más de un millón de "pruebas rápidas" para detectar personas con COVID-19, a fines de marzo, estuvieron en el ojo de la tormenta. Diversos científicos se manifestaron a favor o en contra de ellas, tanto en televisión como en redes sociales. El público general también tomó posición, más basada en simpatías políticas que en ciencia. Aquí les hago un resumen para entender de qué va todo esto.

Definamos conceptos

"Pruebas moleculares" es un nombre genérico empleado para referirnos a los análisis basados en ácidos nucleicos, que puede ser de ADN o ARN. Por ejemplo, una prueba de paternidad es una prueba molecular. Se analiza el ADN del presunto padre y del hijo(a), para ver si comparten los mismos marcadores genéticos (fragmentos de ADN que son heredados). En el caso del coronavirus (SARS-CoV-2), la prueba molecular detecta marcadores genéticos en su ARN (otra molécula que también puede codificar la información genética).

La prueba molecular para el COVID-19 se realiza a través de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa o RT-PCR. Primero se debe extraer el ARN del SARS-CoV-2, que puede estar presente en una muestra de hisopado nasofaringeo (nariz y garganta). Luego el ARN se convierte en ADN a través de la enzima transcriptasa inversa, para que la ADN polimerasa realice una amplificación (o "fotocopiado") de los marcadores genéticos del virus en un equipo llamado termociclador. Finalmente, el ADN amplificado es detectado a medida que aumenta su concentración (en tiempo real). El proceso puede tomar unas cuatro horas.

RT-PCR. Fuente: BBC News.

Las "pruebas rápidas", por su parte, son análisis que permiten obtener resultados inmediatos (digamos, en unos 15 minutos). Pueden existir pruebas rápidas moleculares. Por ejemplo, el equipo ID NOW™ de Abbott detecta marcadores genéticos del SARS-CoV-2 en menos de 10 minutos. Sin embargo, cuando escuchen a nuestras autoridades hablar de "prueba rápida", se refieren a las pruebas serológicas. Usan los términos de manera indistinta cuando no necesariamente es así.

Las pruebas serológicas son análisis basados en el suero sanguíneo (que puede ser separado previamente de la sangre). Se detectan los anticuerpos producidos por una persona como respuesta a una infección. En el caso del COVID-19, se analiza si hay anticuerpos tempranos (IgM) o tardíos (IgG) contra el SARS-CoV-2.

Las pruebas serológicas no son necesariamente pruebas rápidas. Por ejemplo, un análisis de ELISA —un tipo de prueba serológica— puede tardar hasta dos horas en mostrar los resultados (no muy rápido que digamos). Sin embargo, existen pruebas serológicas basadas en inmunocromatografía (básicamente, hacer que una muestra acuosa migre a través de una cinta de papel u otro dispositivo) que dan resultados muy rápidos. A estas últimas son a las que se refieren como "pruebas rápidas".

Resultados de las pruebas rápidas serológicas IgM/IgG para COVID-19. Fuente: CliniSciences.

En resumen: una prueba molecular también puede ser una prueba rápida si da resultados en pocos minutos. Una prueba serológica no necesariamente es una prueba rápida.

¿Cuándo se usan cada una de ellas?

Supongamos que hoy lunes vas a la farmacia. La persona que está delante de ti en la cola, que casualmente tiene COVID-19 —pero no lo sabe (asintomático)— y lleva una mascarilla casera de tela —que no protege— tose justo al momento de pagar, impregnando de miles de virus el billete de diez soles que tenía en la mano. Para tu mala suerte, recibes ese billete de vuelto. Lo guardas en el bolsillo y, sin darte cuenta, bajas la mascarilla y te metes el dedo en la nariz para rascarte. Te infectas. A las pocas horas, el SARS-CoV-2 ya invadió varias células de tu epidermis nasal. Se multiplica e infecta otras células vecinas, llegando a la faringe y, luego, a los pulmones.

Si el martes (un día después de la infección) te hubieran tomado el hisopado (bien hecho) y te hacían la prueba molecular, el resultado hubiera dado POSITIVO (aunque lo más probable es que tu resultado lo sabrías después del viernes). Sin embargo, si te hubieran tomado una muestra de sangre y te hacían la prueba serológica, el resultado hubiera dado NEGATIVO. Todavía no produces los anticuerpos. Lo cierto es que no te hicieron la prueba ya que, al no tener síntomas, no te preocupas y sigues con tu vida como si nada (dentro de lo que se puede).

Llega el sábado (cinco días después de la infección) y amaneces con fiebre y tos seca. Te alarmas porque sabes que son los síntomas del COVID-19. Llamas al 113 para informar tu caso. Si tienes mucha suerte, ese mismo día recibes la visita del personal de salud. Primero te hacen la prueba serológica. El resultado es NEGATIVO. De acuerdo con diversos estudios, los anticuerpos se vuelven detectables de cinco a siete días después de la aparición de síntomas, es decir, a partir del siguiente jueves. Sin embargo, al ver tus síntomas, te hacen el hisopado para la prueba molecular (que saldrá POSITIVO, pero no lo sabrás hasta la siguiente semana). Te recomiendan aislamiento en casa y evitar contacto con familiares. Como pueden ver, la prueba serológica no tiene utilidad hasta unos diez días después de la infección.

Niveles de ARN y antígenos del SARS-CoV-2 y anticuerpos contra estos. Fuente: Diazyme.

ACTUALIZACIÓN (27/04/2020; 12:15): Mi colega y especialista en inmunología, Obert Marín, indica que la producción de las inmunoglobulinas M (IgM, mostradas en línea verde) es constitutiva, es decir, se secretan todo el tiempo. Sus niveles pueden caer a niveles que no pueden ser detectados por las pruebas serológicas, pero no desaparecen como indica en la gráfica superior.

Si no tuvieras tanta suerte (como ocurre con la mayoría), tu llamada al 113 del sábado recién será atendida por el personal de salud el siguiente jueves (diez días después de la infección). Te hacen la prueba serológica y el resultado da POSITIVO para IgM (los primeros anticuerpos en producirse). Eres un caso confirmado de COVID-19. Si tienes más de 60 años, probablemente ya tengas problemas para respirar y necesites internamiento en el hospital. Cruzas los dedos para que haya cama.

En este último caso, ya no necesitas la prueba molecular: tienes los síntomas y diste positivo a la prueba serológica. Si solo hubieran pruebas moleculares, recién sabrías tu resultado la siguiente semana. Muy tarde, tal vez. No obstante, tan importante como la prueba molecular o serológica, es el cuadro clínico del paciente. Si tienes los síntomas de COVID-19, te deben tratar como un paciente para COVID-19 hasta que se demuestre lo contrario, así no tengas los resultados de las pruebas correspondientes.

Evitar nuevos contagios

Regresemos al caso anterior. Si te contagiaste el lunes y recién te diste cuenta el sábado (por los síntomas), es probable que entre el martes y viernes hayas contagiado a más personas: tus familiares que viven en casa, algún vecino del edificio que presionó el mismo botón del ascensor que tú presionaste después de meterte el dedo en la nariz, o algún policía que te pidió tu DNI al verte caminar por la calle paseando a tu perro. A los días que pasan entre el contagio y la aparición de síntomas se llama periodo ventana.

La única forma de saber si una persona está en el periodo ventana es solo la prueba molecular. Por ello, es importante detectar estos casos a tiempo para confinarlos antes que contagien a más personas. Esto solo es posible si se cuenta con una estrategia de muestreo. Los primeros a los que se les debe aplicar la prueba molecular es a quienes están en contacto con muchas personas (sanos e infectados). Por ejemplo, el personal de salud, los policías y militares, los comerciantes de mercados, los taxistas autorizados, el personal de bancos, farmacias y centros de abasto.

La prueba serológica también tiene una utilidad en esta tarea. Debido a su bajo costo, portabilidad y facilidad de uso, puede trasladarse a diferentes lugares. Por ejemplo, se pueden instalar puestos de análisis en parques o en centros poblados alejados, donde la muestra para la prueba molecular tardaría mucho en llegar al laboratorio (a veces, en malas condiciones que las hacen inservibles). Se podría analizar a muchas personas en poco tiempo. Si la prueba da positivo, se podría tratar de una persona con una infección activa (con síntomas graves, leves o asintomática y con capacidad de contagiar) o alguien que tuvo la infección en el pasado (tal vez sin darse cuenta) pero que ya no contagia.

Estos datos de infecciones pasadas podrían ayudar a identificar zonas donde el SARS-CoV-2 estuvo —y puede seguir— presente. De esta manera, se podrían focalizar las zonas donde hacer las pruebas moleculares para seguir identificando casos en periodo ventana. La idea es ubicar y acorralar al virus antes que se disemine. Recordemos que no estamos atrapados aquí con el coronavirus, sino es el coronavirus quien está atrapado aquí con nosotros.

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