Reconstruyendo un sistema nervioso, neurona por neurona

Caenorhabditis elegans, C. elegans de cariño, es un pequeño gusano —nemátodo— transparente de tan solo un milímetro de largo. Es uno de los organismos más estudiados por los científicos que se conoce el número exacto de células que tiene en su fase adulta: 959, de las cuales 302 son neuronas.

Caenorhabditis elegans. Fuente: Wikimedia Commons.

Las neuronas son las células que conforman el sistema nervioso de los animales. Su función es transmitir impulsos a través de señales eléctricas a otras células del cuerpo para generar una determinada acción (movimiento, contracción muscular o secreción glandular) en respuesta a un estímulo (luz, temperatura, cantidad de alimentos, amenazas, feromonas, etc.). Su particular morfología le permite comunicarse con una o más neuronas a la vez (sinapsis), a través de largas distancias y formando intrincadas redes.

Los neurocientíficos vienen desarrollando un mapa de toda la red neuronal de nuestro cerebro para poder entender qué es lo que nos hace únicos: nuestra conciencia, sentimientos y pensamientos. Además, este mapa permitirá ubicar las regiones que fallan en personas con diversos trastornos, desórdenes y disfunciones cerebrales y de comportamiento, como la esquizofrenia o el autismo. La iniciativa que engloba todo este esfuerzo se llama el Proyecto del Conectoma Humano y es impulsado por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos.

Los humanos no seremos los primeros en contar con un mapa de todo el cableado de nuestra red neuronal (también conocido como conectoma). Este privilegio lo tiene el nemátodo que abrió esta nota: C. elegans.

***

Sydney Brenner nació en 1927 en Germiston, Sudáfrica. A la edad de 15 años ingresó a la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo para estudiar medicina. Su tío le regaló un microscopio como premio a su esfuerzo. Fue aquí donde inició su contacto con la verdadera ciencia. Al año siguiente se matriculó en los cursos de fisiología y anatomía y se dio cuenta que su interés estaba volcado hacia el estudio de la célula y sus funciones. 

Cuando terminó la carrera todavía era muy joven para practicar la medicina. Se matriculó en cursos de anatomía y fisiología. Aprendió mucho de fisicoquímica, microscopía y neurología. Fue invitado por el profesor de histología Joseph Gillman para continuar con sus investigaciones. A los 22 sustentaba su tesis y obtenía su máster. Dos años después obtiene su licencia de médico (por poco no lo hace por dedicarse a la investigación científica). 

Fue admitido como estudiante de doctorado en la Universidad de Oxford. Después de años viajando por Estados Unidos y abrir un laboratorio en su universidad en Sudáfrica, Brenner obtuvo una plaza en la Universidad de Cambridge en 1956 y compartió oficina por 20 años con Francis Crick, codescubridor de la estructura del ADN. Fue en este momento donde empezó sus estudios con C. elegans.

Sydney Brenner. Fuente: MRC Laboratory of Molecular Biology.

Debido a su simplicidad (pequeño y con poco número de células) y complejidad (tenía muchas de las estructuras que tienen los animales más complejos), C. elegans se convirtió en el organismo favorito de los científicos para todo tipo de estudios: biología celular, genética, fisiología, neurobiología, etc. Por ejemplo, le podían "apagar" genes específicos para ver qué ocurría con el organismo. Incluso le hicieron un seguimiento a cada una de sus 959 células —desde que era un huevecillo hasta su fase adulta— para determinar el linaje de cada una de ellas. Esto lo hizo John Sulston en 1983 y ganó el Premio Nobel por ello en 2002. Sin embargo, Brenner tenía otra idea en mente: determinar el "cableado" de las 302 neuronas de C. elegans para entender su comportamiento y recrearlo artificialmente.

En 1974 puso en marcha su idea. Haciendo gala de sus años en el laboratorio de histología durante su maestría, rebanó como si fuera una jamonada a los pequeños nematodos. Con ayuda de un microscopio electrónico, le tomó una fotografía a cada una de las tajadas para poder identificar la posición exacta de todas las neuronas. En total se capturaron cerca de 20 mil fotos y el análisis de todas ellas recayó en las manos de John G. White, que en ese entonces investigaba en el laboratorio de Brenner.

El trabajo tomó más de una década. En noviembre de 1986, Brenner, White y otros colaboradores publican sus resultados en un artículo de más de 300 páginas en la revista Philosophical Transactions of The Royal Society B.

Reconstrucción en 3D del conectoma de C. elegans. Los nodos son neuronas y los cables son los axones que los conectan con otras neuronas y con las células musculares. Fuente: Scientific American.

A pesar de ubicar cada neurona y sus conexiones con otras dentro del sistema nervioso de C. elegans, éste resultó ser demasiado complejo para recrearlo artificialmente, tal como lo quería hacer Brenner. Es aquí donde entra en juego la Dra. Cornelia 'Cori' Bragmann.

En 1987, Cori empezó a trabajar en el laboratorio del Dr. Robert Horvitz del MIT, otro de los grandes expertos en C. elegans y ganador del Nobel junto a Brenner y Sulston años después. Durante sus investigaciones, Cori observó que el nemátodo extrañamente se veía atraído por determinados compuestos químicos en el agua y nadaba hacia él (quimiotaxis). Este comportamiento era desconocido. Le propuso al Dr. Horvitz identificar cuál de las 302 neuronas de C. elegans era la responsable, utilizando los mapas elaborados por Brenner y White.

El trabajo no era tan complicado. Solo tenía ubicar y quemar cada una de las 302 neuronas —con ayuda de un microscopio y un rayo láser muy potente— y luego ver si había inhibición de la quimiotaxis. Sin embargo, lo primero que descubrió fue la neurona responsable de la hibernación de nemátodo. 

Le tomó meses de trabajo encontrar la neurona responsable de rastrear el sabor de los compuestos químicos disueltos en el agua. Sin esa neurona, el comportamiento cesaba completamente. Hasta se podía matar a las otras 301 neuronas restantes y la quimiotaxis funcionaba. Cori descubrió tantas cosas que el Dr. Horvits le dijo alguna vez que su gran fortaleza como científica se debía a que ella podía pensar como un gusano.

Diversos investigadores en el mundo describieron la función de cada una de las neuronas de C. elegans. Hoy contamos con un mapa muy detallado y en tres dimensiones de toda la red neuronal de este pequeño gusano.

La tecnología avanza y las técnicas que usó Brenner se han perfeccionado y automatizado. En 2012, investigadores del Departamento de Genética del Albert Einstein College of Medicine, liderados por el Dr. Scott Emmons, construyeron el conectoma de un C. elegans macho que tiene 81 neuronas más que el C. elegans hermafrodita. El trabajo solo es tomó tres años. Como curiosidad, sólo el 0.05% de los C. elegans son machos. El resto son hermafroditas, por eso han sido los más estudiados.

Ahora podemos ver a cada neurona de C. elegans en pleno funcionamiento. Podemos identificar en tiempo real las neuronas que se activan ante un determinado estímulo, según un estudio publicado en 2014 en Nature Methods.

Si tomamos en cuenta los diez años que le tomó a Brenner construir el conectoma de C. elegans (con 302 neuronas) o los tres años que le tomó a Emmons hacer lo propio con el macho de 383 neuronas, ¿cuánto nos tomaría hacer lo mismo con las 86 mil millones de neuronas y billones de conexiones neuronales del cerebro humano?

Referencias:

Nature News, Scientific American & The New York Times.

Artículo publicado originalmente el 19 de mayo de 2020 en Expresión Genética del diario El Comercio.