Unificando las teorías del envejecimiento

¿Por qué envejecemos? Es una de las preguntas más intrigantes de la biología. Existen muchas hipótesis, todas muy convincentes, pero funcionan sólo en ciertas condiciones. Las dos principales teorías más aceptadas tienen que ver con los telómeros y con las mitocondrias. Ayer, científicos norteamericanos liderados por el Dr. Ergün Sahin del Instituto del Cáncer Dana-Farber, encontraron la molécula clave que unifica estas dos teorías. Los resultados fueron publicados en Nature.

Los síntomas del envejecimiento son conocidos por todos. Primero viene la pérdida de elasticidad de la piel y luego viene un progresivo deterioro y falla en el funcionamiento de nuestros principales órganos como el corazón, hígado, riñones, cerebro, etc. ¿A qué se debe?

Una de las causas se encuentra en el núcleo de las células. El ADN no puede replicarse por siempre, así que nuestras células no podrán regenerarse por siempre, sobre todo los tejidos que tienen una alta tasa de división celular, como el tejido intestinal. Esto se debe a que en cada proceso de replicación del ADN hay una pérdida, la cual se da porque la enzima responsable de este proceso no puede replicar los extremos de los cromosomas por no tener donde aferrarse.

Para evitar perder importante información genética debido a esta ‘falla en el diseño’, los extremos de los cromosomas estas protegidos por unas secuencias de ADN repetidas que se extienden por varios miles de pares de base. Estas secuencias repetidas son conocidas como los telómeros. Pero, los telómeros se irán acortando con cada división celular, hasta que finalmente se agotarán. Si ya no hay telómeros, habrá pérdida de información genética importante, la cual podría generar células defectuosas que podrían desarrollar un cáncer.

Para evitar esto, las células detectan cuando los telómeros están muy cortos y activan la expresión de un factor de transcripción conocido como la p53. La p53 es conocida como el guardián del genoma, ya que se activa ante la presencia del daño en el ADN, deteniendo su replicación, activando los mecanismos de reparación, y si ya no hay solución, induciendo la muerte celular programada (apoptosis). Con la vejez, no tendremos más telómeros y nuestras células dejarán de dividirse y morirán, provocando disfunciones en los tejidos y órganos.

Por otro lado, la otra causa del envejecimiento se encuentra en las mitocondrias, quienes son las responsables de proveer de toda la energía que requieren las células para funcionar. Las mitocondrias también tienen su propio material genético, el cual codifica para las proteínas requeridas para la maquinaria productora de energía —la cadena transportadora de electrones— y también es propensa a sufrir mutaciones.

Así que, con los años, las mitocondrias irán acumulando mutaciones hasta que finalmente la producción de energía para la célula se verá afectada. Al no haber energía, la célula no podrá cumplir sus funciones y dejará de dividirse y proliferarse. Los tejidos no podrán regenerarse y empezarán a fallar, especialmente los tejidos con bajas tasas de división celular (quiescentes) como el corazón y el cerebro.

Al parecer estos dos mecanismos de envejecimiento funcionan de manera independiente, pero sus efectos sobre los tejidos y órganos pueden ser concertados. Sahin y sus colaboradores descubrieron el nexo entre estos dos. Estudios previos en ratones modificados para que expresaran fallas en los telómeros demostraron que también había una reducción en la capacidad de proliferación de sus células, lo que indicaba que las mitocondrias también podían ser afectadas. Fue así que Sahin et al. hicieron unos experimentos con los mismos ratones y demostraron que las mitocondrias mostraban fallas en su funcionamiento, así que de alguna manera estaban ligados las fallas en los telómeros con las fallas en las mitocondrias.

Las mitocondrias poseen dos principales reguladores de la expresión de sus genes: la  PGC-1α y la PGC-1β. Durante el envejecimiento, estos dos factores reducen sus niveles de expresión. Al analizar los resultados de los experimentos con los ratones modificados, también se encontró una reducción en la expresión de las proteínas PGC-1, los cuales provocaban fallas cardiacas y hepáticas, principales indicios de envejecimiento.

Entonces, ¿cómo hacía la falla en los telómeros para inactivar a las proteínas PGC-1? Los investigadores se enfocaron en la p53, ya que este factor de transcripción es el que principalmente se expresa cuando hay fallas en los telómeros, y además, tiene la capacidad de regular muchas funciones celulares, tal vez una de ellas tenía que ver con las mitocondrias.

Sahin et al. encontraron que cuando los niveles de p53 aumentaban, los niveles de PGC-1 disminuían. Este simple resultado fue clave para poder unificar las dos principales teorías del envejecimiento. Para corroborar estos resultados, redujeron los niveles de expresión de la p53 en los ratones modificados y vieron que automáticamente la expresión de las PGC-1 volvían sus niveles normales. Fue así que Sahin et al. presentaron el siguiente modelo:

Este modelo no sólo permite relacionar las dos principales teorías del envejecimiento en una, sino también ayuda a explicar como se da el envejecimiento en tejidos con altas tasas de división celular y en tejidos quiescentes mediante el mismo mecanismo.

Sin embargo, este modelo también ha generado muchas preguntas. Por ejemplo, en algunos cáncer, los bajos niveles de p53 provocan una caída en la función mitocondrial, lo contrario a lo encontrado por Sahin. Entonces, ¿puede ser que la p53 actúe de manera diferente según el tejido? Por otro lado, cuando se reducen los niveles de PGC-1 en las mitocondrias, se ha observado que hay una mayor producción de especies reactivas de oxígeno las cuales son sumamente tóxicas para las células porque dañan el ADN. De esta manera, se aceleraría el proceso de envejecimiento a través de la mitocondria, ya que las mutaciones en su ADN se acumularían más rápido, provocando una deficiencia energética más acentuada.

Aún falta investigar más a fondo como se da este mecanismo. De poder entenderlo podríamos diseñar estrategias más efectivas para reducir el envejecimiento. Reducir el envejecimiento es completamente diferente a prolongar la vida. Para que quereos vivir más si a partir de los 60 años ya empezamos a sufrir de los achaques de la vejez, lo ideal vivir más, pero jóvenes, para eso deberíamos retardar el envejecimiento, para así llevar una vida plena hasta los 80 o más.

Referencia:

Sahin, E., Colla, S., Liesa, M., Moslehi, J., Müller, F., Guo, M., Cooper, M., Kotton, D., Fabian, A., Walkey, C., Maser, R., Tonon, G., Foerster, F., Xiong, R., Wang, Y., Shukla, S., Jaskelioff, M., Martin, E., Heffernan, T., Protopopov, A., Ivanova, E., Mahoney, J., Kost-Alimova, M., Perry, S., Bronson, R., Liao, R., Mulligan, R., Shirihai, O., Chin, L., & DePinho, R. (2011). Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise Nature DOI: 10.1038/nature09787

Kelly, D. (2011). Cell biology: Ageing theories unified Nature DOI: 10.1038/nature09896

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¿Las primeras protocélulas pudieron haber sido hechas a partir de vesículas de arcilla?

Hace tiempo que no hablamos sobre las claves del origen de la vida. En entradas pasadas vimos teorías que trataban de explicar cómo se pudieron originar las biomoléculas complejas, tal vez estas llegaron del espacio tal como lo menciona la controvertida teoría de la necropanspermia. También vimos quien fue primero… el huevo o la gallina (el material genético o las proteínas), o cómo se pudo haber originado el código genético. Pero, algo que no hemos mencionado es cómo se originaron las primeras protocélulas, las cuales fueron capaces de atrapar y encapsular las biomoléculas que estaban empezándose a formar en la Tierra primitiva.

Algunas teorías creen que cuando se formaron los fosfolípidos, o los primeros ácidos grasos, estos se juntaron y formaron estructuras micelares como las que forman las moléculas de jabón en el agua. Estas estructuras micelares forman esferas donde la parte polar apunta hacia el agua y la parte apolar o hidrófoba apunta hacia el centro, lejos del agua, para así formar una especie de célula primitiva (Figura izquierda).

Sin embargo, el tamaño de estas micelas no es lo suficientemente grande como para albergar estructuras sub-celulares más complejas y de gran tamaño, que permitieran el desarrollo de una vida tal como hoy la conocemos.

Un equipo de físicos estadounidenses de las universidades de Harvard, Princeton y Brandeis, han demostrado que se pueden formar vesículas semipermeables a partir de moléculas inorgánicas de arcilla, demostrando que estas vesículas pueden ser unos contenedores ideales para capturar y compartamentalizar complejas moléculas orgánicas. Los resultados fueron publicados hoy en la revista Soft Matter.

Este estudio me pareció muy interesante porque las probabilidades de que esto pudiera haber ocurrido en la Tierra primitiva, hace más de mil millones de años, son bastante altas. La arcilla siempre ha sido un compuesto muy común en nuestro planeta, por esta razón, este descubrimiento abre la posibilidad a que las protocélulas pudieron haberse desarrollado dentro de estas esferas de arcilla inorgánica, específicamente del tipo montmorillonita.

Lo que hicieron los investigadores fue recubrir con nanoplacas de arcilla pequeñas burbujas de aire formadas en una suspensión acuosa. Luego, estas burbujas de aire encapsuladas en arcilla fueron transferidas a otras soluciones orgánicas a base de etanol o metanol, y otros agentes surfactantes, de esta manera la tensión superficial del agua se reducía considerablemente y las burbujas de aire terminaban por reventaran, quedando sólo la vesícula de arcilla (Figura abajo).

La vesícula de arcilla formada fue mecánicamente robusta (Video 1) y resistente (Video 2). Por otro lado, fue muy estable en otras soluciones líquidas y en hasta en el agua de mar. La arcilla formó una barrera entre el agua fuera de la vesícula y el agua dentro de la vesícula, pero esta barrera fue semipermeable gracias a los poros presentes en la arcilla. Estos poros fueron lo suficientemente grandes como para permitir el ingreso de los principales bloques de construcción; pero fueron lo suficientemente pequeños como para impedir la salida de estructuras más complejas formadas a partir de los bloques de construcción dentro de la ‘protocélula’.

Cuando observaron la dinámica de liposomas dentro de estas protocélulas (Video 3), los investigadores concluyeron que los pequeños ácidos grasos que logren ingresar a las vesículas de arcilla se autoensamblarían para formar liposomas (Video 4) y luego expandirse para formar membranas celulares primitivas, justo bajo la capa protectora de arcilla. Tal vez cambios de pH dentro de la protocélula u otras condiciones del entorno pudieron disgregar la arcilla y quedar como una células más parecida a las que actualmente conocemos.

Sin dudas parece ser una teoría bastante plausible ya que logra explicar correctamente como pudo haberse dado la micro-compartamentalización. Sin embargo, esta vesícula fue desarrollada por un mecanismo algo complejo, tal vez de esta manera no pudo ocurrir en la naturaleza, pero la posibilidad de que una vesícula de arcilla sea capaz de crear un espacio para que moléculas orgánicas sencillas puedan ensamblarse en unas más complejas es un gran avances hacia el entendimiento del origen de la vida.

Referencia:

Subramaniam, A., Wan, J., Gopinath, A., & Stone, H. (2011). Semi-permeable vesicles composed of natural clay Soft Matter DOI: 10.1039/C0SM01354D

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El tamaño no importa cuando de número de genes se trata

El viernes fue publicado en Science el borrador del genoma de un diminuto crustáceo llamado Daphnia pulex. Este pequeño animal, que mide entre 1 y 5 milímeotros, tiene un genoma de sólo 200Mb —unas 15 veces más pequeño que el genoma humano— pero posee más genes que cualquier organismo conocido hasta ahora, con 30,907. Esto debido a los procesos de duplicación genética que han ocurrido durante su evolución. Muchos de los genes presentes en Daphnia no tienen homólogos en otras especies, lo que significa que tiene proteínas con funciones únicas, no descritas anteriormente. Pero, ¿por qué es tan importante conocer el genoma de esta especie?

Las Daphnia son consideradas como el más antiguo de los modelos biológicos usados en investigación. Por ejemplo, Iliá Metchnikoff ganó el Premio Nobel en 1908 por sus estudios sobre la fagocitosis y los procesos de inmunidad usando a este diminuto crustáceo. Unos años más antes, gracias al uso de Daphnia, August Weismann desarrolló su teoría de que sólo las células germinales transmitían la información hereditaria en los animales. Pero el uso más importante que se la ha dado —y se le sigue dando— a Daphnia es en los estudios de plasticidad fenotípica, donde el organismo puede cambiar ciertas características en función a las condiciones del ambiente.

Daphnia es la base de la cadena alimenticia de los ecosistemas acuáticos, pero las características más importantes que tiene, la cual la convierten en un buen modelo biológico es que son casi transparentes, tienen un ciclo de vida muy corto (permitiendo hacer más experimentos en menos tiempo) y son fáciles de mantener y reproducir ya que se pueden dividir tanto sexual como asexualmente.

Como mencionamos anteriormente, su plasticidad fenotípica lo convierten en un organismo sumamente interesante. Daphnia responde de diferente manera ante los químicos liberados por diferentes depredadores, lo cual le permite expresar genes que les dan características especiales tales como espinas protectoras (figura superior) o estructuras tipo cascos. Además son capaces de adaptarse fisiológicamente a amplios rangos de pH, toxinas, niveles de oxígeno o alimento y temperaturas. 

Para tener todas estas características, es lógico pensar que tiene una gran cantidad de genes y por lo tanto un genoma sumamente grande. Fue así que un grupo internacional de investigadores liderados por el Dr. John K. Colbourne se dedicaron a develar los secretos del genoma de este pequeño crustáceo. En resumen esto fue lo que se encontró:

El genoma de Daphnia mide ~200Mb, fue secuenciado con una cobertura de 8.7X, lo que ha permitido ensamblarlo en un 80%, y está dividido en 12 cromosomas. Se ha predicho aproximadamente 30,907 genes codificantes de proteínas (genes putativos), de los cuales el ~64% presentan homólogos en otras especies. Tal vez el número elevado de genes se deba a la presencia de pseudogenes, pero al hacer un análisis profundo los investigadores determinaron que como máximo el 6% lo serían. Además se encontraron ~50 genes que codifican microARNs, 468 que codifican ARN ribosomales y 3798 que codifican ARN de transferencia. El ~9% del borrador del genoma esta compuesto de transposones (regiones de ADN que pueden saltar de un lugar a otro). De todos los artrópodos, Daphnia es el que comparte más genes con los humanos.

Bueno, si el 64% de los genes de Daphnia presentan homólogos en otras especies, esto quiere decir que el 36% son únicos. Esto se debe a la gran cantidad de genes duplicados que presenta este organismo. La tasa de duplicación de genes en Daphnia es tres veces superior a la tasa de duplicación en moscas y nematodos y un 30% mayor al de los humanos. Estos genes duplicados evolucionaron de manera independiente y adquirieron nuevas funciones. Al hacer un estudio filogenético para determinar la historia de la familia de genes presentes en Daphnia, se ve que este organismo ha ganado más genes que los que ha perdido. Esto explicaría el alto número de genes que posee.

Algo interesante del genoma de Daphnia es que posee genes que expresan un gran número de opsinas, las cuales son pequeñas proteínas fotosensibles. En Daphnia a estas opsinas se las conoce como artropsinas, las cuales son los ancestros de las melanopsinas de los cordados. Es probable que estos receptores de luz jueguen papeles importantes en el entorno marino y han podido ejercer una influencia en el contenido genético de Daphnia.

Las duplicación de genes son una importante fuerza evolutiva. Lo que normalmente ocurre cuando un gen es duplicado, es que una de las copias sufra mutaciones y se inactive, convirtiéndose en un pseudogen. Pero, la selección natural puede llegar a favorecer a las dos copias siempre y cuando cada una de las copias, al sufrir las mutaciones, adquieran funciones que sean beneficiosas para el organismo. Cada gen generado puede ubicarse en distintas regiones del genoma, por lo tanto estarán regulados por diferentes sitios o factores de transcripción, expresándose de manera diferencial. A esto se le conoce como expansión genética, la cual ha sido muy bien aprovechada por Daphnia.

Los investigadores observaron que los genes únicos encontrados en Daphnia eran sobre-expresados cuando el crustáceo era expuesto a diferentes estreses ambientales en el laboratorio. Es por esta razón que Daphnia sería un importante modelo biológico para estudios toxicológicos ambientales.

Por otro lado, los investigadores creen que estos genes únicos han sido preservados por arrastre, que se define como el proceso por el cual la probabilidad inicial de preservar un gen duplicado es a través de su interacción con otros genes pre-existentes o con la interacción de nuevos genes con los cuales comparte un mismo mecanismo de regulación.

Para terminar, la estructura del genoma de este pequeño crustáceo y la respuesta funcional de los genes ante diferentes condiciones ambientales, nos podrían ayudar a entender el rol que cumple el entorno en la evolución de los genomas, y por lo tanto, de las especies. Además, podríamos aprovechar de esos genes únicos para diseñar organismos capaces de solucionar nuestros problemas de polución de suelos, aguas y aire.

Referencia:

Colbourne, J., Pfrender, M., Gilbert, D., Thomas, W., Tucker, A., Oakley, T., Tokishita, S., Aerts, A., Arnold, G., Basu, M., Bauer, D., Caceres, C., Carmel, L., Casola, C., Choi, J., Detter, J., Dong, Q., Dusheyko, S., Eads, B., Frohlich, T., Geiler-Samerotte, K., Gerlach, D., Hatcher, P., Jogdeo, S., Krijgsveld, J., Kriventseva, E., Kultz, D., Laforsch, C., Lindquist, E., Lopez, J., Manak, J., Muller, J., Pangilinan, J., Patwardhan, R., Pitluck, S., Pritham, E., Rechtsteiner, A., Rho, M., Rogozin, I., Sakarya, O., Salamov, A., Schaack, S., Shapiro, H., Shiga, Y., Skalitzky, C., Smith, Z., Souvorov, A., Sung, W., Tang, Z., Tsuchiya, D., Tu, H., Vos, H., Wang, M., Wolf, Y., Yamagata, H., Yamada, T., Ye, Y., Shaw, J., Andrews, J., Crease, T., Tang, H., Lucas, S., Robertson, H., Bork, P., Koonin, E., Zdobnov, E., Grigoriev, I., Lynch, M., & Boore, J. (2011). The Ecoresponsive Genome of Daphnia pulex Science, 331 (6017), 555-561 DOI: 10.1126/science.1197761

Imagen: Flickr @galileo.galery.

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Video de la tribu no contactada en la Amazonía

Hace unos días fueron publicadas unas fotos de una tribu no contactada que habita en la Amazonía, en la frontera peruano-brasileña. Se estima que existen al menos 100 tribus no contactadas en el mundo, de las cuales la mayoría de ellas pueden habitar en la Amazonía. Es bastante curioso saber que en nuestros días todavía puedan existir civilizaciones humanas que no han tenido contacto con la modernidad. Sin embargo, este no es el descubrimiento de una nueva tribu tal como lo han presentado muchos medios de comunicación. Esta tribu ha sido vigilada por el gobierno brasileño durante más de 20 años, a través de la Fundación Nacional del Indio (FUNAI). Como ella, existen otras tribus que viven dentro de zonas protegidas como Parques o Reservas Nacionales.

Estas imágenes han puesto en alerta al gobierno peruano, quien ha sumado fuerzas con su par brasileño, a fin de proteger a estas civilizaciones de los madereros ilegales quienes son los principales responsables del contacto y la muerte de los indígenas, ya que debido a su aislamiento, no poseen inmunidad contra muchas de las enfermedades que hoy nos aquejan. Hasta una simple gripe podría llegar a exterminarlos.

Uno de los principales problemas es que estas comunidades indígenas viven en zonas con recursos naturales valiosos, los cuales no sólo son colonizados y degradados por madereros, sino también por mineros, petroleros  y agricultores ilegales.

El día viernes 4 de febrero fue presentado al mundo imágenes de un grupo de indígenas que miraban con mucha curiosidad al cielo, tratando de entender que era esa ‘gran ave metálica’ que los estaba observando. La filmación fue realizada por la BBC para su nueva miniserie llamada “Human Planet”. El gobierno brasileño autorizó dicha filmación y promoción del video para fomentar una campaña que busca proteger y mantener aisladas a estas civilizaciones.

También debemos recordar que al encontrarse aisladas, estas poblaciones son mucho más propensas a cualquier cambio en su entorno, debido a que la variabilidad genética que presentan es tan baja que no podrán adaptarse a cambios rápidos en su ambiente.

Vía Wired Science & Uncontacted tribes.

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Se revela la diferencia sustancial entre las células madre embrionarias y las pluripotente inducidas

En el blog hemos hablado muchos sobre las células madre (aquí, aquí y aquí). Algo que nunca dejo de mencionar cuando hablo sobre este tema es que hay dos tipos de células madre: las obtenidas del blastocisto, conocidas como las células madre embrionarias (ES); y las obtenidas a partir de células somáticas que han sido reprogramadas para volverlas indiferenciadas, conocidas como células madre pluripotente inducidas (iPS).

Las iPS surgieron debido al problema ético que generó el uso de las ES, ya que para obtener estas últimas debía matarse al embrión, el cual es considerado como un ser humano. Las iPS tienen la ventaja de poder ser obtenidas a partir de cualquier célula de nuestro cuerpo, a las cuales se les inserta ciertos factores de transcripción que permitan reprogramar su desarrollo y así volverse nuevamente células indiferenciadas capaces de convertirse en cualquier tipo de célula.

Sin embargo, a pesar que las dos son células madre, las iPS tienen la desventaja de no poder diferenciarse en cualquier tipo de célula y su capacidad de regeneración es más limitada comparado con las ES. Las diferencias entre estos dos tipos de células madre no es genético ya que poseen el mismo genoma; entonces, ¿por qué se comportan de manera diferente? Científicos estadounidenses encontraron la respuesta a esta interrogante, los resultados de su investigación fueron publicados el miércoles en Nature.

Estudios previos ya habían demostrado la presencia de pequeñas diferencias a nivel de la estructura de la cromatina (disposición del ADN en los cromosomas) y la expresión de ciertos genes, pero no lograban explicar por completo las diferencias entre los dos tipos de células madre. Entonces, las diferencias deberían tener un origen epigenético. Fue así que Lister et al. analizaron los patrones de metilación del ADN de diferentes líneas de ES, iPS y células somáticas que dieron origen a las iPS.

Al hacer la comparación de los ‘metilomas’, los investigadores observaron que las ES y las iPS tenían patrones de metilación bastante similares, pero no las células somáticas. Las metilaciones se dan en las citosinas (C), especialmente de las regiones ricas en repeticiones citosina-guanina (islas CG), pero también se pueden encontrar metilaciones en otras regiones no-CG, como las CH (H= Adenina, Citosina o Timina). Sin embargo, en las células somáticas fue casi nula la presencia de metilaciones en CH a diferencia de las células madre. Por otro lado, en las células somáticas se encontraron regiones parcialmente metiladas (RPM), las cuales son completamente metiladas una vez la célula es reprogramada en iPS.

Al comparar los patrones de metilación entre las ES y las iPS encontraron ~1200 regiones que eran metiladas de diferente manera (DMRs: differentially methylated regions). Estas regiones DMRs estaban ubicadas cerca a los promotores de los genes o dentro de las regiones iniciadoras de la transcripción, lo que indicaban que estaban bastante relacionadas con la inactivación de ciertos genes.

Otra importante observación que hicieron los investigadores fue que habían islas CG que no eran correctamente metiladas cuando se reprogramaban las células somáticas en iPS. A estas regiones se les denominaron como ‘memoria somática’. O sea, habían regiones que mantenían el estado de metilación de la célula de donde provenían. Por otro lado, el 94% de las regiones DMR hipermetiladas de las células somáticas eran hipometiladas cuando eran reprogramadas a iPS, pero sólo el 84% de las regiones DMR hipermetiladas en ES eran también hipermetiladas en iPS. Este 16% de diferencia entre las ES y las iPS se encontraban asociadas con ciertos genes, los cuales serían expresados de manera diferentes en cada tipo de célula madre.

Muchas de estas islas GC que no eran metiladas correctamente eran constantes en diferentes líneas celulares de iPS, lo que indicaría que son estas regiones las responsables de las diferencias entre las ES y las iPS. Además, estas regiones eran transmitidas a los diferentes tipos celulares que se diferenciarán de las iPS (memoria somática).

Por otro lado, las regiones no-CG también tenían un patrón de metilación similar en las ES y las iPS, pero a diferencia de las islas CG, estas regiones tenían tamaños sumamente grandes (1 – 4.8Mb).  En las iPS, estas regiones no-CG están hipometiladas, a diferencia de las ES y se encuentran cerca a los centrómeros y telómeros. Los investigadores creen que la falla en la metilación de las regiones no-CG en las iPS se debe a modificaciones particulares de las histonas (proteínas encargadas de empaquetar el ADN en los cromosomas). Estas modificaciones en la heterocromatina provocaban que estas regiones no-CG se resistan a la idea de ser metiladas para adquirir un estado similar al embrionario, manteniendo su configuración somática después de haber sido inducidas a pluripotencia.

Al comparar la expresión de los genes asociados a estas regiones no-CG en los dos tipos de células madre, los científicos observaron que 33 de 50 genes eran expresados dos veces menos en iPS que en ES. Así que estas regiones juegan un papel importante en la disrupción de la expresión de ciertos genes en las iPS.

Finalmente, como para resumir, las diferencias fundamentales entre estos dos tipos de células madre se encuentra a nivel epigenético. Los genes son los mismos, pero los patrones de metilación, los cuales están envueltos en la estructura de la cromatina, pueden llegar a alterar la expresión de determinados genes, los cuales afectarán la diferenciación de las células iPS y su capacidad regenerativa. Estos genes que son expresados diferencialmente entre las ES y las iPS podrían servir como marcadores moleculares para determinar si nuestro trabajo de reprogramación fue eficiente o no.

Referencia:

Lister, R., Pelizzola, M., Kida, Y., Hawkins, R., Nery, J., Hon, G., Antosiewicz-Bourget, J., O’Malley, R., Castanon, R., Klugman, S., Downes, M., Yu, R., Stewart, R., Ren, B., Thomson, J., Evans, R., & Ecker, J. (2011). Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells Nature DOI: 10.1038/nature09798

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¿Cómo se controla el ritmo circadiano en los glóbulos rojos?

Nuestro planeta se rige bajo ciclos repetitivos de 24 horas, donde 12 horas son de día y 12 de noche. Todos los organismos vivos estamos en sincronía con estos ciclos. Esto explica por qué durante la noche nos da sueño y las plantas xerófitas abren sus estomas. Esto también explica por qué cuando hacemos un viaje muy largo a otro continente nos cuesta mucho adaptarnos al cambio de horario, debemos esperar unos cuantos días para que nuestro cuerpo vuelva a sincronizarse con los ciclos del planeta.

A éste fenómeno biológico se le llama los ritmos circadianos. La luz y la temperatura juegan papeles muy importantes en la regulación de los ritmos circadianos ya que es a través de estos factores que percibimos cuándo es de día y cuando es de noche. Muchos investigadores han encontrado varios genes involucrados en la regulación de estos ciclos diarios, los cuales se “prenden“ o “apagan” dependiendo de la hora que sea. Estos genes expresarán proteínas (enzimas, factores de transcripción. etc.) que controlarán nuestro metabolismo durante cada ciclo.

Pero, si es la expresión de determinados genes los que controlan los ciclos diarios, ¿qué pasa con los glóbulos rojos? Uhm… buena pregunta. Bueno, para recordar, los glóbulos rojos son células que tienen la función de transportar el oxígeno en la sangre gracias a la hemoglobina que poseen. Estas células, extrañamente, no tienen núcleo, por lo tanto no tendrán genes que expresen nuevas proteínas. Entonces, ¿cómo hacen para controlar su ritmo circadiano?

Científicos ingleses han encontrado evidencias de que el reloj circadiano de estas células funciona independientemente de la actividad genética, demostrando por primera vez este mecanismo de control en eucariotas. Además, este mismo mecanismo es compartido por otro organismo completamente diferente, el alga unicelular Ostreococcus tauri, lo cual indicaría que se trata de una forma primitiva del control del ritmo circadiano.

Estudios previos ya habían demostrado que una proteína llamada peroxirredoxina (PRX), una enzima antioxidante que protege a las células de los radicales libres con la capacidad de dañar el ADN y otras estructuras celulares, estaba involucrada en el control del ritmo circadiano en células hepáticas. Así que O'Neil y colaboradores aislaron eritrocitos de un grupo de voluntarios perfectamente saludables para ver cómo actúa esta proteína en una célula sin carga genética.

Las células fueron mantenidas en un medio de cultivo por 60 horas a una temperatura constante y luego se tomaron muestras de los cultivos cada 4 horas para medir el estado de oxidación de las PRX. Como era de esperarse, las PRX mostraban oxidaciones cíclicas de 24 horas. Luego, para corroborar estos datos, sometieron a las células a periodos de altas y bajas temperaturas, de 12 horas cada una, simulando las condiciones de un día normal. Las PRX respondieron de la misma manera a estos estímulos, corroborándose su papel en los ritmos circadianos.

Pero, este no era la única célula que realizaba este mecanismo. Antes de realizarse este descubrimiento en los eritrocitos, un alga unicelular de nombre Ostreococcus tauri también tenía un mecanismo de control del ritmo circadiano independiente de la expresión genética. Así que decidieron probar si la PRX del alga funcionaba de la misma manera que en el glóbulo rojo. Como esta alga poseía su núcleo, por lo tanto todo su material genético, los investigadores usaron ágente químicos que bloqueaban la expresión del gen que codifica para la PRX y sometieron a las células a los mismos experimentos que a los glóbulos rojos, esta vez usando ciclos de 12 horas de luz y oscuridad. Fue asombroso ver que la PRX de esta alga, a pesar de ser un organismo evolutivamente muy distante a nosotros, comparte el mismo mecanismo de regulación del ciclo circadiano.

Todos los seres que vivimos en la Tierra respondemos a los ciclos diarios de luz y oscuridad, de altas y bajas temperaturas, pero lo hacemos de distintas maneras, y los genes involucrados en el control de este mecanismo son extremadamente diferentes al compararlos entre animales, plantas, algas y metazoos. Este mecanismo, que no necesita de la expresión genética, puede ser común en todos los eucariotas, aunque aún falta determinar eso. Sin embargo, aún se desconoce la función exacta de la PRX, su papel que cumple en el control del ritmo circadiano y la relación con los otros mecanismos de control.

Lo que si se sabe es que la PRX cumple un papel importante en el control de ciertas vías metabólicas, sobre todo los que están involucrados con la producción de energía. Por esta razón, cuando hay fallas en el control de nuestro ritmo circadiano vemos la presencia de muchos desórdenes metabólicos que pueden conducir a graves enfermedades.

Vía Science.

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La flora intestinal también modula el desarrollo del cerebro

Ayer se publicó en PNAS un artículo bastante interesante sobre la importancia de la microbiota intestinal en el desarrollo del cerebro, al menos en ratones. Para muchos, la única importancia conocida de nuestros pequeños comensales —quienes superan en un orden de magnitud (10 veces) al número total de células que tenemos en nuestro cuerpo— es en el proceso digestivo, ayudando a degradar ciertos componentes de los alimentos como las fibras vegetales y sintetizando la vitamina K y algunos aminoácidos esenciales.

Cuando un mamífero llega al mundo, lo hace completamente estéril (libre de microorganismos), pero inmediatamente después empieza a ser poblado por una gran cantidad de organismos que llegan a sus tractos digestivos a través de la leche materna y el entorno donde viven. Estos organismos cumplen importantes funciones en la homeostasis de los intestinos, en la angiogénesis y hasta en el desarrollo de nuestro sistema inmune. Recientemente, se ha demostrado ciertos efectos sistemáticos en la función hepática. Esto ha hecho pensar a los científicos que la microbiota intestinal también podría ser importante para el desarrollo de otros órganos, tales como el cerebro.

Entonces, para probar esta hipótesis, científicos del Instituto Karolinska liderados por el Dr. Rochellys Diaz Heijtz, compararon el comportamiento y la función cerebral de ratones con su microbiota intestinal normal con ratones sin flora intestinal o libre de gérmenes.

Lo primero que observaron fue que los ratones libres de gérmenes mostraron una mayor actividad motora. Cuando fueron puestos en la caja de experimentación, se movieron una mayor cantidad de distancia con respecto a los ratones con la flora intestinal normal. Por otro lado, los ratones libres de gérmenes mostraron una menor ansiedad ya que al ponerlos en una caja con una región clara y otra oscura, pasaron menos tiempo refugiados en la zona oscura a diferencia de los ratones control.

En otro experimento, los investigadores les restituyeron la microbiota a los ratones libres de gérmenes para ver si podían ser “normalizados”. Al repetir los experimentos, los ratones normalizados se comportaron de la misma manera que los ratones con la flora intestinal normal. Con esto demostraban que era la colonización temprana por estos microorganismos los que ejercían ese efecto sobre el desarrollo de su comportamiento y ansiedad.

Pero, ¿a que se debía esta diferencia? Para poder determinar esto, los investigadores cuantificaron los niveles de ciertos neurotransmisores en distintas regiones del cerebro encontrando que la noradrenalina, dopamina y la serotonina fueron mayores en el cuerpo estriado de los ratones libres de gérmenes. Estos neurotransmisores están muy relacionados con la ansiedad. Lo que pasaba era que los ratones libres de gérmenes degradaban de manera más rápida estos neurotransmisores.

Los científicos también encontraron que los niveles de expresión de dos proteínas relacionadas con la maduración de las neuronas: la NGFI-A (Factor Inducible de Crecimiento Nervioso A) y el BDNF (Factor neurotrófico derivado del cerebro), eran más bajos en los ratones libres de gérmenes que en los ratones con la microbiota intestinal normal. Con esto se demostraba que la flora intestinal puede reducir la expresión de ciertos genes importantes para el desarrollo cerebral.

Para terminar, estos resultados avalan la hipótesis de que la microbiota intestinal normal afecta el desarrollo y función del cerebro por mecanismos aún desconocidos. Además, la etapa perinatal es importante para que se de este efecto, ya que cuando normalizaron a un grupo de ratones libres de gérmenes después de un buen tiempo de haber nacido, ya no se apreciaba el efecto encontrado en los ratones con la microbiota intestinal normal o los que fueron normalizados una vez nacieron. Sería bueno analizar en qué medida se ve afectado el desarrollo del cerebro en ratones con enfermedades gastrointestinales, cuya microbiota intestinal no es la adecuada, y tal vez extender el trabajo a humanos.

Referencia:

Heijtz, R., Wang, S., Anuar, F., Qian, Y., Bjorkholm, B., Samuelsson, A., Hibberd, M., Forssberg, H., & Pettersson, S. (2011). Normal gut microbiota modulates brain development and behavior Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1010529108

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