Como se activan los genes de M. tuberculosis?

La tuberculosis ha sido una de las enfermedades más devastadoras de todos los tiempos. Durante muchos años se ha investigado quien controla la activación o inactivación de los genes del Mycobacterium tubrculosis, pero hasta ahora no se han tenido resultados alentadores. Dos laboratorios estadounidenses por fin revelaron la estructura del "interruptor metabólico". La proteína receptora de AMP cíclico (CRP) es la proteína responsable y se encuentra en muchos tipos de bacterias, por un lado tiene un sitio de unión al AMP cíclico (AMPc) y por el otro, un sitio de unión al ADN.

Cuando la proteína se une al AMPc, se "enciende" y se une al ADN. Esta unión es la responsable de activar ciertos genes que les permite a las bacterias sobrevivir en condiciones adversas, y por lo tanto, ser más virulentas.

Hasta ahora solo se sabía esto, pero cual es el mecanismo que hace que la proteína se una al ADN luego de unirse al AMPc? Lo que se creía era que había un cambio de forma en la CRP tras su unión con el AMPc. Los investigadores se pasaron 25 años analizando las estructuras de la CRP inactiva (sin AMPc) y activa (con AMPc), pero nunca encontraron diferencia alguna entre ellas. Usando la CRP de E. coli, los investigadores cristalizaron la proteína "encendida", y mediante la difracción de rayos X pudieron determinar su estructura. Pero la CRP "apagada" siempre se resisitió a la idea de ser cristalizada, por eso no pudo determinarse su estructura, haciendo imposible compararla a la CRP activa.

Hasta que por fin, investigadores de dos laboratorios estadounidenses sustituyeron la CRP de M. tuberculosis por la CRP de E. coli. Gracias a esto pudieron, después de casi 30 a los, cristalizar la CRP "apagada" y determinar su estructura. Aunque la CRP de M. tuberculosis presenta dos subunidades que son genéticamente idénticas, fue grande su sopresa al observar que estas subunidades no eran estructuralmente simétricas en su forma inactiva. Este fue un hallazgo muy raro ya que la mayoría de las proteínas que tienen dos subunidades genéticamente identicas, estas casi siempre son simétricas. En la figura podrán apreciar las estructuras de las dos subunidades, las partes de blanco son las asimétricas.

La hipótesis que se maneja es que es la asimetría en ausencia de AMPc es lo que previene que la CRP se una al ADN, para así mantenerse inactiva cuando no se requieren los genes para condiciones adversas. Ahora solo falta cristalizar la CRP activa para determinar su estructura y poder demostrar si es la simetricidad la que la vuelve activa. Revelar este mecanismo sería un gran avance en la producción de nuevas drogas capaces de mantener inactiva la CRP y así poder contrarestar sus efectos en nuestro organismo.

Referencia:

D.T. Gallagher, N. Smith, S-K Kim, H. Robinson and P.T. Reddy. Profound asymmetry in the structure of the cAMP-free cAMP receptor protein (CRP) from Mycobacterium tuberculosis. Journal of Biological Chemistry.