Una solución botánica para la malaria

La malaria es un problema que amenaza la salud pública mundial. Cerca de mil millones de personas viven en zonas de alto riesgo y cada año se reportan entre 300 y 500 millones de casos de los cuales mueren cerca de un millón de infectados. La cloroquina era muy usada para combatir al parásito causante de la malaria, el Plasmodium falciparum, quien ha evolucionado a través del tiempo y se ha vuelto resistente a este compuesto.

Ahora, las terapias combinadas con artemisina son nuestra mejor línea de defensa contra el P. falciparum. La artemisina es un sesquiterpenoide sintetizado por los tricomas glandulares de una planta medicinal de origen chino llamada Artemisia annua L (Asteraceae). A pesar que la demanda de este compuesto es muy grande (debe alcanzar para más de 100 millones de tratamientos al año), su suministro se sigue basando en la producción agrícola. La síntesis microbiana usando bacterias recombinantes -tal como se hace con la insulina para los diabéticos- aún está en desarrollo, por esta razón, es de vital importancia mejorar el cultivo y las variedades de A. annua para reducir los costos de producción, estabilizar el suministro anual de artemisina y mejorar su rendimiento en la planta.

La variedad utilizada para la producción industrial de artemisina es la Artemis, un híbrido F₁ desarrollada por Mediplant (Conthey, Suiza). La variedad Artemis sale como resultado de un cruce de dos genotipos heterocigotos y genéticamente diferentes llamados C1 y C4. Esta variedad fue utilizada por científicos de la Universidad de York para establecer el mapa genético de la A. annua.

Usando los tricomas glandulares de hojas jóvenes y de brotes florales se extrajo el ARN para producir librerías de ADNc para producir ESTs, los cuales fueron secuenciados usando el pirosecuenciador 454 de Roche. Se seleccionaron ciertos genes claves asociados con las rutas metabólicas de la vía de la artemisina; así como genes relacionados con características fenotípicas que afectan el rendimiento de la artemisina en la planta. Además, las secuencias ESTs se usaron para la identificación de SNPs (polimorfismos de nucleótido simples), SSRs (microsatélites) y InDels (inserciones/deleciones) que pueden ser usados como marcadores moleculares en el mapeo genético.

Al genotipificar el pedigrí de Artemis se confirmó que los parentales son altamente heterocigotos, especialmente C4, que es dos veces más heterocigoto que C1. Esta heterocigocidad permitió desarrollar mapas de ligamiento genético. Gracias a estos mapas se pudo ubicar y analizar los principales componentes relacionados con el rendimiento de la artemisina, tales como: la arquitectura de la planta, el área de las hojas, cantidad de tricomas por área de hoja y características metabólicas adicionales.

En total fueron 14 las características identificadas que afectaban el rendimiento de la artemisina en la planta, las cuales fueron contabilizadas en tres diferentes ensayos de campo llevados a cabo de manera independiente (dos en el Reino Unido y uno en Suiza, entre el 2007 y 2008). Todas estas características tuvieron una alta tasa de heredabilidad, las cuales variaban entre 0.41 y 0.62, que dio como resultado el descubrimiento de múltiples QTLs.

Los QTLs relacionados con la concentración de artemisina se ubicaron en los grupos de ligamiento 1, 4 y 9 de C4. El rendimiento de la artemisina se basa en la relación porcentual entre la concentración de artemisina con respecto al peso fresco de la planta, o sea, más cantidad de artemisina en menos cantidad de hojas.

En el mapa genético mostró dos zonas donde el rendimiento y la concentración de artemisina estaban ubicados en el mismo lugar, en los grupos de ligamiento 1 y 9 de C4. Es en estos dos puntos donde se deben enfocar los programas de mejoramiento genético de este cultivo. El QTL del grupo de ligamiento 4 no se tomó en cuenta porque esta relacionado de manera inversa con el peso fresco de la planta.

Ahora que ya se conoce cuales son los genes implicados en el rendimiento de la artemisina, así como los marcadores específicos para cada una de estas características, nos espera una gran revolución en la producción industrial de este antimalárico, los costos bajarán considerablemente y las muertes debido a esta enfermedad se irán reduciendo con el tiempo, haciéndolos más accesibles para aquellas personas que viven en países pobres, que generalmente son los más afectados.

Referencia:

Graham, I., Besser, K., Blumer, S., Branigan, C., Czechowski, T., Elias, L., Guterman, I., Harvey, D., Isaac, P., Khan, A., Larson, T., Li, Y., Pawson, T., Penfield, T., Rae, A., Rathbone, D., Reid, S., Ross, J., Smallwood, M., Segura, V., Townsend, T., Vyas, D., Winzer, T., & Bowles, D. (2010). The Genetic Map of Artemisia annua L. Identifies Loci Affecting Yield of the Antimalarial Drug Artemisinin Science, 327 (5963), 328-331 DOI: 10.1126/science.1182612