Cuando una célula es transformada en otra—de fibroblasto a hepatocito

Los hepatocitos son las células que conforman el hígado, uno de los principales órganos del cuerpo y el más difícil de reemplazar, tanto por la falta de donantes como por la alta tasa de rechazo del órgano trasplantado. Naturalmente, los hepatocitos se diferencian a partir de las células hepáticas progenitoras; sin embargo, un par de científicos japoneses de la Universidad de Kyushu han logrado convertir células del fibroblasto de ratones en células hepáticas a través de la combinación de dos factores de transcripción según reportaron ayer en Nature.

Lo que hicieron Sayaka Sekiya y Atsushi Suzuki fue primero seleccionar 12 genes involucrados en la diferenciación de las células hepáticas para luego introducirlos en células embrionarias del fibroblasto de ratones (MEF: Mouse Embryonic Fibroblasts) y finalmente ver si eran capaces de convertirlas en hepatocitos. De los 12 genes seleccionados, la combinación de dos de ellos —la Hnf4a con Foxa1, Foxa2 o Foxa3— fueron los que lograron hacerlo, aunque a una baja tasa —sólo el 0.3% de las MEF lograron ser transformadas en hepatocitos.

A estas células hepáticas obtenidas por esta vía las llamaron iHep (Hepatocitos inducidos), los cuales demostraron ser completamente funcionales: expresaban las proteínas propias de los hepatocitos (Ej.: la E-caderina y la albúmina), almacenaban grandes cantidades de glucógeno (característica propia de los hepatocitos maduros), tenían la capacidad de asimilar las lipoproteínas de baja densidad (LDL), metabolizaban fármacos, por nombrar sólo algunas características. También se observó la presencia de colangiocitos —células que forman el conducto biliar— aunque los investigadores no saben cómo llegaron a diferenciarse.

En 1996, Overturf et al. lograron regenerar los hígados de ratones mutantes deficientes para el gen Fah —responsable de la tirosinemia— a través del uso de hepatocitos maduros de ratones sanos. La tirosinemia es una enfermedad metabólica que se caracteriza por la incapacidad del hígado de degradar la tirosina, aumentando sus niveles en el cuerpo llegando a provocar la muerte. Entonces, Sekiya & Suzuki quisieron hacer este mismo experimento, pero esta vez usando los hepatocitos inducidos. Los resultados fueron favorables, los iHep pudieron regenerar el hígado de la misma manera como lo hicieron los hepatocitos maduros y los ratones aumentaron su esperanza de vida de 27 días a 10 semanas.

Por si fuera poco, Sekiya & Suzuki lograron regenerar el hígado de ratones mutantes a partir de fibroblastos embrionarios de ratones mutantes. Para ello insertaron —a parte de los genes Hnf1a y Foxa3— el gen Fah sano en los MEFs mutantes, logrando generar iHep sanos. También pudieron regenerar el hígado de un ratón mutante macho usando los iHep provenientes de fibroblastos de ratones hembras sanas. De esta manera, los investigadores demostraron el potencial uso terapéutico de esta técnica ya que los iHep son funcional y morfológicamente similares a los hepatocitos naturales. Además, usando la ingeniería genética, Sekiya & Suzuki lograron corregir los errores genéticos hepáticos antes de trasplantarlos.

Debido a que para extraer los MEF de los embriones de los ratones se necesita quitar todos los órganos del sistema digestivo, incluyendo el hígado, cabe la posibilidad que los MEF obtenidos puedan estar contaminados con células progenitoras hepáticas, y sean estas en realidad las responsables de la formación de las iHep. Para descartar esta hipótesis, los investigadores usaron fibroblastos dérmicos extraídos de la piel de ratones adultos y les insertaron los genes Hnf1a y Foxa3. Estos fibroblastos también tuvieron la capacidad de producir iHep y regenerar los hígados de los ratones mutantes al gen Fah. De esta manera pudieron demostrar dos cosas: la formación de las células hepáticas inducidas no se debe a una contaminación con células hepáticas progenitoras y que se pueden usar tanto fibroblastos embrionarios como adultos para generar los iHep.

Esto último es muy importante ya que, si se quiere hacer lo mismo en humanos, no se requeriría el uso de células embrionarias. El uso de células embrionarias trae consigo un problema ético porque se tiene que destruir el embrión para poder obtener las células requeridas, lo que indicaría, según las leyes actuales, matar a un ser humano.

Sin dudas hay un gran avance en estas técnicas de transdiferenciación —transformar una célula diferenciada en otra célula diferenciada— ya que hace unas semanas vimos que Pang et al. lograron transformar una célula de la piel en una neurona. Con el paso de los años veremos que la medicina regenerativa en base a las células madre inducidas a pluripotencia (iPSC) y a la transdiferenciación serán parte fundamental de la reconstrucción de órganos dañados como el hígado (debido a la cirrosis o la hepatitis), el corazón (tras un ataque cardiaco), etc.

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Referencia:

Sekiya, S., & Suzuki, A. (2011). Direct conversion of mouse fibroblasts to hepatocyte-like cells by defined factors Nature DOI: 10.1038/nature10263

Esta entrada participa en el V Carnaval de Biología celebrado en Feelsynapsis.