Tumores primarios y metastásicos del mismo paciente presentan diferencias genéticas

Podría ser la principal barrera para el desarrollo de agentes terapéuticos contra los meduloblastomas.

El meduloblastoma, es el tumor cerebral más común que afecta a los niños. Empieza en el cerebelo y luego se disemina a otras regiones del cerebro y la médula espinal. Una vez diagnosticado, la esperanza de vida del niño es muy baja, sobre todo si es menor de tres años. El tratamiento consta de dos fases: primero una radioterapia y luego una quimioterapia, ambos con efectos perjudiciales para el desarrollo del sistema nervioso del niño. El 80% de los pacientes que reciben el tratamiento pueden llegar a vivir cinco años más.

La diseminación de un tumor primario hacia otros lugares (también conocido como metástasis) es uno de los procesos claves en el desarrollo de muchos tipos de cáncer. El tratamiento de estos tumores secundarios o metastásicos es mucho más complicado y representa uno de los mayores retos de la oncología.

En el caso de los meduloblastomas, se desconoce el mecanismo de diseminación de las células cancerosas a través del fluido cerebroespinal. Ahora, un equipo internacional de investigadores, liderados por el Dr. Xiaochong Wu del Centro de Investigaciones de Tumores Cerebrales Arthur & Sonia Labatt, han desarrollado dos nuevas cepas de ratones que sirven como modelos biológicos para estudiar este tipo de cáncer. Y no solo eso, también descubrieron que los tumores primarios y metastásicos presentan diferencias genéticas sustanciales según reportaron el 15 de Febrero en Nature.

Los investigadores usaron dos cepas de ratones con predisposición a desarrollar tumores cerebrales. A estos ratones les insertaron un sistema genético llamado “Sleeping Beauty” (SB). El SB no es más que un transposón encargado de introducir mutaciones aleatorias en el genoma de las células que conforman el cerebelo, provocando que el tumor se disemine a través del fluido cerebroespinal.

Al estudiar las células metastásicas de los ratones bajo el microscopio vieron que tenían una forma alargada, similar a las observadas en las biopsias de meduloblastomas humanos. Además, cuando estudiaron los genes que fueron mutados por el transposón en los ratones, muchos de ellos eran oncogenes o genes supresores de tumores que previamente fueron implicados en el desarrollo de los meduloblastomas.

Todos estas semejanzas anatómicas, patológicas y genéticas apuntaban a lo mismo: estos ratones recreaban el desarrollo del meduloblastoma humano, en otras palabras, son los modelos biológicos adecuados para estudiar esta enfermedad.

Los transposones generan mutaciones gracias a su capacidad de salir e insertarse en cualquier parte del genoma, de ahí su famoso apodo de “genes saltarines”. Sin embargo, hay sitios llamados gCISs (gene-centric common insertion sites) donde es más frecuente su inserción.

Cuando Wu y sus colaboradores compararon los gCISs en los tumores primarios y metastásicos de los ratones modificados, observaron que sólo el 9% eran similares en el mismo individuo. Ciertas mutaciones presentes en las células metastásicas fueron detectadas pero en bajos niveles en los tumores primarios, incluso hubo otras mutaciones que eran exclusivos en uno de ellos.

Estos resultados sugieren que la metástasis se origina partir de un tipo de célula derivada del tumor primario temprano (un sub-clon), con mutaciones que activan unos “genes de virulencia metastásicos”, permitiéndoles diseminarse a través del fluido cerebroespinal. Tanto las células del tumor primario como las metastásicas van acumulando mutaciones y evolucionando de manera independiente. Al final, los dos tipos de tumores presentarán diferencias genéticas sustanciales a pesar de originarse de la misma célula cancerosa.

Pero, ¿se dará el mismo fenómeno en humanos?. Para responder a esta pregunta, Wu y sus colegas usaron las biopsias de tumores primarios y metastásicos de siete pacientes del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá), encontrando ciertas diferencias genéticas entre uno y el otro. Si bien siete pacientes no es significativo, es una primera evidencia de que estos dos tipos de tumores no son genéticamente similares a pesar de corresponder al mismo paciente, tal como se pensaba anteriormente.

Los investigadores también estudiaron otros 17 pares de tumores primarios y metastásicos embebidos en parafina (una forma de almacenamiento de tejidos cancerosos) para determinar la presencia de dos genes relacionados con los meduloblastomas: MYCN y MYC. Los resultados mostraron que en tres pares, MYCN estaba presente sólo en el tumor primario. Esto explicaría porque el tratamiento con anti-MYCN (un anticuerpo terapéutico) a veces es ineficaz, simplemente los tumores metastásicos son inmunes a ellos.

Lo importante de este estudio ha sido el desarrollo de un dos modelos biológicos para el estudio de los meduloblastomas, en los cuales se podrán hacer pruebas con novedosos agentes terapéuticos. Además, se ha descubierto que los tumores primarios y metastásicos no son genéticamente idénticos, y tal vez este mismo fenómeno puede ocurrir en otros tipos de cáncer.

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Referencias:

Wu, X., Northcott, P., Dubuc, A., Dupuy, A., Shih, D., Witt, H., Croul, S., Bouffet, E., Fults, D., Eberhart, C., Garzia, L., Van Meter, T., Zagzag, D., Jabado, N., Schwartzentruber, J., Majewski, J., Scheetz, T., Pfister, S., Korshunov, A., Li, X., Scherer, S., Cho, Y., Akagi, K., MacDonald, T., Koster, J., McCabe, M., Sarver, A., Collins, V., Weiss, W., Largaespada, D., Collier, L., & Taylor, M. (2012). Clonal selection drives genetic divergence of metastatic medulloblastoma Nature DOI: 10.1038/nature10825

Clifford, S. (2012). Cancer genetics: Evolution after tumour spread Nature DOI: 10.1038/nature10949