Hasta ahora no se sabía que podía existir una relación entre las enzimas del Ciclo de Krebs y el cáncer. Zhao et al. propuso un mecanismo de como estas enzimas pueden promover la oncogénesis.
La enzima Isocitrato Deshidrogenasa (IDH), que pasa el Isocitrato a α-cetoglutarato mediante descarboxilación oxidativa, tiene tres isoformas. La 1 y 2 requieren NADP como cosustrato mientras que la 3 requiere de NAD. Las isoformas 2 y 3 se encuentran dentro de la mitocondria mientras que la 1 está presente en el citosol y peroxisomas. Al examinar la IDH1 de un glioblastoma multiforme, se observó una mutación en el residuo Arg132. Mutaciones heterocigotas de la IDH1 han sido identificadas hasta en un 80% de ciertos tipos de glioblastomas.
Lo que provoca esta mutación es que la IDH1 mutante se dimerice con la IDH1 sana inactivándola. El α-cetoglutarato tiene la capacidad de salir al citoplasma y activar la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato, que a su vez hidroxila al Factor Inducible por Hipoxia (HIF-1α) el cual finalmente es degradado por la VHL. El HIF-1α tiene la capacidad de activar los genes relacionados con la angiogénesis, metabolismo energético, crecimiento y diferenciación celular, apoptosis, movilidad, etc.. todos estos relacionados con el desarrollo de tumores y la metástasis. Cuando la IDH1 no está activa, no se produce α-cetoglutarato, así que la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato estará inactiva y el HIF-1α no podrá ser degradado.
Pero no solo la IDH podría tener una relación con la oncogénesis. Se ha encontrado que en ciertos tumores la inactivación de la Succinato Deshidrogenasa (SDH) y Fumarato Hidratasa (FH) son las responsables de la activación de HIF-1α. Al estar inactivas cualquiera de estas dos enzimas, habrá una acumulación de fumarato o succinato en la mitocondria, las cuales saldrán hacia el citoplasma e inactivarán la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato.
Este proceso es sólo una hipótesis, faltan hacer una serie de estudios para ver si en realidad son estas enzimas las responsables de la activación de la oncogénesis o son sus productos secundarios los que tienen una relación con ella, como se puede ver en la figura, el α-cetoglutarato y la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato son parte importante en una serie de reacciones metabólicas que también podrían tener relación con la oncogénesis.
Zhao, S., Lin, Y., Xu, W., Jiang, W., Zha, Z., Wang, P., Yu, W., Li, Z., Gong, L., Peng, Y., Ding, J., Lei, Q., Guan, K., & Xiong, Y. (2009). Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1 Science, 324 (5924), 261-265 DOI: 10.1126/science.1170944
La enzima Isocitrato Deshidrogenasa (IDH), que pasa el Isocitrato a α-cetoglutarato mediante descarboxilación oxidativa, tiene tres isoformas. La 1 y 2 requieren NADP como cosustrato mientras que la 3 requiere de NAD. Las isoformas 2 y 3 se encuentran dentro de la mitocondria mientras que la 1 está presente en el citosol y peroxisomas. Al examinar la IDH1 de un glioblastoma multiforme, se observó una mutación en el residuo Arg132. Mutaciones heterocigotas de la IDH1 han sido identificadas hasta en un 80% de ciertos tipos de glioblastomas.Lo que provoca esta mutación es que la IDH1 mutante se dimerice con la IDH1 sana inactivándola. El α-cetoglutarato tiene la capacidad de salir al citoplasma y activar la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato, que a su vez hidroxila al Factor Inducible por Hipoxia (HIF-1α) el cual finalmente es degradado por la VHL. El HIF-1α tiene la capacidad de activar los genes relacionados con la angiogénesis, metabolismo energético, crecimiento y diferenciación celular, apoptosis, movilidad, etc.. todos estos relacionados con el desarrollo de tumores y la metástasis. Cuando la IDH1 no está activa, no se produce α-cetoglutarato, así que la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato estará inactiva y el HIF-1α no podrá ser degradado.
Pero no solo la IDH podría tener una relación con la oncogénesis. Se ha encontrado que en ciertos tumores la inactivación de la Succinato Deshidrogenasa (SDH) y Fumarato Hidratasa (FH) son las responsables de la activación de HIF-1α. Al estar inactivas cualquiera de estas dos enzimas, habrá una acumulación de fumarato o succinato en la mitocondria, las cuales saldrán hacia el citoplasma e inactivarán la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato.
Este proceso es sólo una hipótesis, faltan hacer una serie de estudios para ver si en realidad son estas enzimas las responsables de la activación de la oncogénesis o son sus productos secundarios los que tienen una relación con ella, como se puede ver en la figura, el α-cetoglutarato y la dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato son parte importante en una serie de reacciones metabólicas que también podrían tener relación con la oncogénesis.
Zhao, S., Lin, Y., Xu, W., Jiang, W., Zha, Z., Wang, P., Yu, W., Li, Z., Gong, L., Peng, Y., Ding, J., Lei, Q., Guan, K., & Xiong, Y. (2009). Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1 Science, 324 (5924), 261-265 DOI: 10.1126/science.1170944
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