Científicos revelan cómo funciona el paracetamol

Metabolismo celular lo convierte en sustancias electrofílicas que bloquean el dolor por activación del los canales catiónicos TRPA1.

El paracetamol (acetaminofeno), o más conocido como Panadol®, es uno de los analgésicos más usados en el mundo, sobre todo para aliviar algunos síntomas del resfrío, gracias a su efecto antipirético (reduce la fiebre) extra. A pesar que lo conocemos desde finales del siglo XIX y lo comercializamos desde los 1950’s, su mecanismo de acción sigue siendo un misterio.

En un estudio publicado hoy en Nature Communications, científicos del King’s College de Londres liderados por el Dr. David Andersson revelaron que el efecto analgésico no lo hace el paracetamol propiamente dicho, sino ciertos compuestos generados al ser metabolizado por las células. Usando ratas transgénicas observaron que estos metabolitos activan el canal catiónico TRPA1 provocando la despolarización de la membrana y la inhibición de la transmisión sináptica.

Hace algunos años, se descubrió que los canales iónicos TRPA1 cumplían un rol importante en la transmisión de las señales dolorosas generado por estímulos químicos, mecánicos y térmicos. Estos canales son activados por ciertos compuestos hidrofílicos, provocando la despolarización de la  membrana neuronal a través del ingreso masivo de los iones calcio (Ca²⁺) y sodio (Na+) presentes en su superficie. Estos cationes cumplen una función importante en la excitabilidad neuronal y la generación del potencial de acción dependiente de los neurotransmisores.

Lo primero que hicieron Andersson y sus colaboradores fue analizar si el paracetamol era capaz de aliviar el dolor en ratas que no tenían el canal TRPA1. Para ello usaron una técnica llamada Prueba del Plato Caliente (o Hot/Cold Plate Test) que consiste en poner al animal dentro de una estructura parecida a una balanza, sobre un platillo que puede ser calentado o enfriado de manera controlada, y determinar el tiempo que tardan en mostrar algún signo de dolor ante una determinada temperatura. Los resultados fueron concluyentes: las ratas carentes del canal TRPA1 sentían más dolor que las ratas silvestres, a pesar haberles administrado el paracetamol.

Cuando el paracetamol ingresa a nuestro cuerpo, es atacado por nuestras enzimas generando diversos metabolitos, entre ellos dos compuestos altamente electrofílicos: el NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina) y la p-BQ (p-benzoquinona). Y tal  como el mencionamos anteriormente, los canales TRPA1 son activados por compuestos electrofílicos. Entonces, cuando los investigadores aplicaron directamente el NAPQI y la p-BQ sobre cultivos de neuronas in vitro se demostró que éstos eran capaces de activar los canales TRPA1.

Un análisis inmunohistoquímico (donde se marca al canal TRPA1 con moléculas fluorescentes para observar el lugar donde se expresan) mostró la presencia de los canales en el cuerno posterior de la médula espinal de los ratones, lugar donde también se expresaban otros canales asociados a la transmisión de dolor llamados TRPV1.

Por otro lado, en esta misma región de la médula espinal se encontró la L-cisteinil-S-paracetamol (una versión más estable del NAPQI) 30 minutos después de haber administrado el paracetamol a las ratas, confirmando así que el paracetamol es transformado en una sustancia electrofílica en el mismo lugar donde se expresan los canales TRPA1, específicamente, en las terminales centrales de las neuronas sensoriales.

Sin embargo, como estos compuestos son tóxicos para nuestras células, sobre todo las hepáticas y renales, los investigadores también han buscado otros compuestos no-hidrofílicos no-electrofílicos capaces de unirse a los canales TRPA1. Uno de ellos fue una sustancia derivada del ∆⁹-tetrahidrocanabinol proveniente de la marihuana (Cannabis sativa). Este compuesto modificado tiene la capacidad de unirse y activar los canales TRPA1 pero no los receptores de canabinoides CB1 y CB2 —los cuales son responsables del efecto psicoactivo de esta hierba. Además, a diferencia de los derivados del paracetamol, el ∆⁹-tetrahidrocanabiorcol producido por Andersson et al. no es tóxico.

Sin dudas este trabajo abrirá las puertas al desarrollo de nuevos analgésicos que actúen directamente sobre los canales TRPA1.

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Referencia:

Andersson, D., Gentry, C., Alenmyr, L., Killander, D., Lewis, S., Andersson, A., Bucher, B., Galzi, J., Sterner, O., Bevan, S., Högestätt, E., & Zygmunt, P. (2011). TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabiorcol Nature Communications, 2 DOI: 10.1038/ncomms1559

Esta entrada participa en el IX Carnaval de Química alojado este mes en Hablando de Ciencia.