Descifrando el código del splicing

Los que estudiamos biología sabemos muy bien que es el splicing. Los genes, en las células eucariotas, están conformado por intrones y exones los cuales son transcritos tal cual a ARN mensajero. Sin embargo, los intrones son secuencias que no llegan a traducirse a proteínas mientras que los exones son las regiones que si llegan a traducirse, en otras palabras, los intrones no se expresan y los exones si. Para entenderlo mejor veamos la siguiente imagen:

El gen primero es transcrito a un ARN mensajero primario (pre-mRNA). Los intrones son algo así como secuencias de relleno que protegen y regulan la expresión de los exones, que son las secuencias que sí llegarán a formar una proteína determinada. El proceso de eliminación de los intrones se llama splicing. Pero, este mecanismo no sólo sirve para eliminar los intrones. Un gen puede tener muchos intrones y muchos exones, entonces el splicing también permitirá combinar los exones para formar diferentes proteínas, a este proceso se le llama splicing alternativo. Él 95% de los genes humanos con muchos exones se combinan en más de una forma. Este mecanismo es de vital importancia en el desarrollo, diferenciación y funcionamiento de células de diferentes tejidos. Se cree que errores en el splicing están tienen una gran relación con una serie de enfermedades humanas. Pero, ¿a que se debe que un mismo gen exprese diferentes exones en diferentes tejidos o estadíos de desarrollo?

Barash et al. identificaron ciertas características de las secuencias del pre-mRNA (motivos, tamaños de los intrones y exones y estructuras secundarias del ARN) y trataron de asociar estas características a los patrones de expresión de los exones en determinados tejidos. Observaron este efecto determinando si las probabilidades de inclusión o exclusión de los exones aumentaban o se mantenían iguales en en ARN mensajero maduro (el que será traducido a proteína). Usando estos datos trataron de predecir la forma como se dará el splicing alternativo de un determinado gen en un determinado tejido. A esto le llamaron el código del splicing. Así como hay la genómica, transcriptómica, proteómica, epigenómica, y otras –ómicas, éste sería la “splicingómica”.

Barash et al. determinaron una serie de motivos que estaban envueltos en la expresión de los exones. Los motivos son pequeñas secuencias de ARN o aminoácidos altamente conservados que en la proteína formarán pliegues con características conocidas. Además los motivos se relacionaban unos con otros para dar nuevos patrones de splicing en diferentes tejidos. Nuevas combinaciones de exones pueden ser buenos mecanismos de regulación de la expresión genética, ya que las secuencias de estos exones pueden generar estructuras secundarias como horquillas o dimerización (si encuentran secuencias complementarias) las cuales truncarían la traducción el interferir el movimiento de los ribosomas.

Usando este código se puede predecir la forma como se expresará un gen en un determinado tejido (predecir el splicing) el cual será de vital importancia para entender muchas enfermedades que aquejan al sistema nervioso (Parkinson o Alzheimer), además veremos nuevos patrones de regulación de la expresión genética para entender como hacen las células madre (células indiferenciadas) para especializarse (diferenciarse en un tejido) y como se da el desarrollo embrionario. Los exones de un mismo gen se expresan de manera diferente en tejidos embrionarios y adultos.

Esta herramienta está disponible on-line en:
http://genes.toronto.edu/wasp/

Referencia:

Barash, Y., Calarco, J., Gao, W., Pan, Q., Wang, X., Shai, O., Blencowe, B., & Frey, B. (2010). Deciphering the splicing code Nature, 465 (7294), 53-59 DOI: 10.1038/nature09000