Un receptor apoptótico que promueve el cáncer

¿Qué es el cáncer? En términos sencillos, es una división incontrolada de células por fallas a nivel genético y/o metabólico produciendo tumores y diseminación a otros tejidos del cuerpo (metástasis). Y la apoptosis es todo lo contrario, es la muerte celular programada (cuando están viejas o ya cumplieron su vida útil o función). Así que sería lógico pensar que una forma de controlar el desarrollo del cáncer es inducir la apoptosis en las células cancerígenas. Entonces, ¿por qué no diseñar fármacos o compuestos que promuevan la apoptosis y solucionamos de una vez por todas el problema del cáncer? No es tan fácil como parece…

Por más de 20 años se ha considerado a la CD95 —un receptor de membrana— como una asesina. Cuando CD95 interacciona con su ligando, CD95L, o con un anticuerpo activador, induce rápidamente la apoptosis en muchos tipos de células diferentes, y cuando su ligando o activadores son insertados en los mamíferos provocan la destrucción y muerte del hígado. Sin embargo, deleciones y mutaciones en el gen que codifica para CD95, causan graves enfermedades inmunes debido a la pérdida de la apoptosis. Las células viejas o malformadas que deberían morir no lo hacen y se convierten en antígenos que activan nuestro propio sistema inmune como si fuera algún patógeno. Además, si bloqueamos por otros mecanismos la apoptosis, la CD95 induce la necrosis celular mediante otras vías de señalización.

Y, ¿que pensarían si les digo que la CD95 promueve el cáncer? De hecho pensarían que estoy loco porque es ridículo pensar que un receptor de membrana que promueve la muerte celular favorezca un comportamiento que se caracteriza por el exceso de división celular. Sin embargo, Chen et al. presenta evidencias de que esto, paradójicamente, podría ser posible. Los investigadores usaron varias líneas celulares de diferentes tejidos, todas ellas con tumores, tanto de humanos como de ratones, para determinar si la mutación o eliminación de la CD95 comprometía el crecimiento de los tumores sin causar la muerte celular.

Al analizar sus resultados vieron que el ligando CD95L es necesario para la promoción del crecimiento en los tumores, siendo el complejo CD95-CD95L de suma importancia para la generación y mantenimiento del cáncer. Es así que se dan indicios que CD95 no podría tener función apoptótica alguna. Pero, ¿como hace CD95 para promover el crecimiento de los tumores? La CD95L puede estar en dos formas: unido a CD95 en la membrana celular o libre en su forma soluble. La primera forma es importante para inducir la apoptosis, mientras que la segunda podría generar anormalidades en el sistema inmune. Se observó que los ratones podían desarrollar sarcomas hepáticos y ciertas formas de cáncer raramente vistos en animales son CD95 o CD95L. En personas con cáncer, se han encontrado altas concentraciones de CD95L en su sangre. Todos estos resultados dan pistas y sugieren que CD95 estaría envuelto de el desarrollo de los tumores, por ende, el cáncer.

La inflamación es un factor importante que promueve el cáncer. Una idea es que CD95 induce la inflamación. Por ejemplo, expresión de CD95 en regiones anormales o poco comunes —como en las células del páncreas o en tejidos recién trasplantados—, pueden inducir una dramática infiltración de glóbulos blancos en el tejido comprometido(inflamación); sin embargo Chen et al. reportaron que CD95L promueve el crecimiento del tumor mediante mecanismos dentro del tumor y no encontró diferencia en los patrones de inflamación de los tumores que expresan CD95 y los que no lo expresan. Tampoco encontraron pruebas que indiquen que CD95L promueva la inflamación.

Lo que si están seguros es que CD95 activa ciertas vías metabólicas dentro de las células tumorales. Pero, ¿cuáles son estas vías?. Chen et al. proponen la activación de NF-κB (probablemente a través de la enzima RIPK1) es la responsable de promover el crecimiento de los tumores. Sin embargo, esto parece ser poco probable, porque vieron que la CDS95, a pesar de tener una relación directa con la inducción del carcinoma hepatocelular, no poseen la ruta NF-κB.

Así que Chen et al. han propuesto otro mecanismo que involucra a la enzima JNK incrementando la transcripción de los factores de transcripción EGR-1 y Fos. Cuando se inhibió la expresión de JNK observaron que había un retardo en la expresión de CD95. Sin embargo, esta ruta aún no está bien descrita y entendida. No se sabe como CD95 puede activar la JNK o si lo hace el ligando CD95L, o si en ausencia de CD95, la enzima JNK puede activarse mediante otros mecanismos. Se cree también que la vía de la caspasa-8 pueda estar involucrada.

A pesar de todas estas dudas, podemos ver que nuestro sistema y metabolismo es sumamente complejo, una misma biomolécula que puede estar envuelta en la muerte celular, también podría estar involucrada en el desarrollo de los tumores. Podemos diseñar compuestos que bloqueen la interacción CD95-CD95L en las membranas celulares de células cancerígenas, pero al bloquearse esta vía, podría surgir otra completamente desconocida que contrarreste este efecto.

Referencia:

Chen, L., Park, S., Tumanov, A., Hau, A., Sawada, K., Feig, C., Turner, J., Fu, Y., Romero, I., Lengyel, E., & Peter, M. (2010). CD95 promotes tumour growth Nature, 465 (7297), 492-496 DOI: 10.1038/nature09075