Una forma sencilla de explicar la epigenética

¿Qué es la epigenética?… Bueno, una forma fácil de entender qué es la epigenética es usando otra pregunta: ¿cómo hacen nuestras células para formar decenas de tejidos diferentes a partir del mismo genoma?… En otras palabras, si todas nuestras células tienen la misma información genética, por qué son tan diferentes, por ejemplo, las células de los huesos (osteocitos) y las células de la retina (conos y bastones)?

La vida humana empieza con la unión del óvulo y el espermatozoide, formando una única célula con un genoma compuesto por el ADN del padre y el ADN de la madre. A las pocas horas, esta única célula empieza a dividirse repetidamente. Primero son 2, luego 4, luego 8 y así hasta tener aproximadamente 10 trillones de células una vez que el bebé nazca. A pesar que todas las células de nuestro cuerpo tienen la misma información genética, éstas se han desarrollado de manera diferente, formando decenas de tejidos diferentes, cumpliendo funciones sumamente especializadas que no pueden ser desarrolladas por otras células. ¿Cómo lo hacen?

Para explicarlo de manera sencilla, consideremos a las células como los alumnos de un colegio estatal; y al genoma, como su enciclopedia escolar, por ejemplo, un “Escuela Nueva”… [ese libro me acompañó toda mi primaria, pero creo que ya no existe :( ]. Bueno, como el colegio es estatal, todos los alumnos tendrán la misma copia del libro. Sin embargo, habrán niños que cuando sean grandes querrán ser doctores, otros querrán ser ingenieros, otros escritores y unos pocos —uno, tal vez dos— biólogos. A pesar que todos tienen el mismo libro, los alumnos leerán determinados capítulos de la enciclopedia dependiendo de su interés. Los que querrán ser doctores leerán el capítulo de anatomía, los que querrán ser ingenieros leerán el capítulo de trigonometría o geometría y el que querrá ser biólogo leerá el capítulo de ciencias naturales.

La enciclopedia separa cada tópico del libro por colores, así que el alumno irá directamente al color que corresponde al tema de su interés. Por otro lado, el alumno encontrará cosas que le interesarán mucho y querrá volver a leerlo más adelante. Entonces, para poder recordar la página en la que se encontraba dicha información que captó su interés, le pondrá algún tipo de señal o etiqueta, tal como un Post-it®. De esta manera, cuando vuelva a tomar el libro, el joven se guiará por las etiquetas y encontrará rápidamente la parte que estaba buscando.

Entonces, ahora vamos a extrapolar todo esto a las células…

Todas las células (alumnos) tienen el mismo genoma (libro), sin embargo, una célula que se diferenciará en una neurona leerá la parte del genoma donde están contenidos los genes involucrados con la formación de las conexiones sinápticas, la recepción de neurotransmisores, las bombas de Sodio y Potasio, etc. Pero, para poder ubicar dentro de todo el genoma (libro) dicha información genética (capítulo) necesita del uso de ciertas marcas o etiquetas (Post-it®).

A nivel del ADN, esta información genética se encuentra empaquetada en los cromosomas gracias a la ayuda de unas proteínas conocidas como histonas. El ADN se enrolla en las histonas para formar los nucleosomas. Los nucleosomas también se enrollan ente sí para empaquetar todo el ADN —que de manera natural no cabría dentro del núcleo de las células— y forma los cromosomas.

Para que el gen pueda ser expresado necesita que la ARN polimerasa lea las secuencias y haga la transcripción para formar el ARN mensajero, el cual será traducido a proteína por los ribosomas. Sin embargo, como pueden ver  en la figura, la estructura del nucleosoma hace imposible que la ARN polimerasa pueda entrar y leer la secuencia genética. Para que el gen pueda ser leído, debe estar desenrollado. Los nucleosomas formarán las regiones del genoma que no pueden ser leídas (heterocromatina); mientras que las regiones que se liberan y se encuentran desempaquetadas o desenrolladas formarán la eucromatina, la cual si puede ser leída y expresada.

Las histonas pueden ser modificadas permitiendo que determinadas regiones del genoma pasen a un estado desenrollado y puedan ser expresadas. Por otro lado, otras regiones del genoma que antes se encontraban activas se vuelven a enrollar en las histonas y ya no pueden ser expresadas. Entonces, cada tejido tendrá diferentes regiones activas e inactivas. Por esta razón, a pesar de que todas las células de nuestro cuerpo tienen el mismo genoma, no expresarán los mismos genes. Es ahí donde radica su diferencia.

Por otro lado, el ADN tiene la capacidad  de ser modificado a través de la unión de grupos metilo (-CH₃) a las citosinas que se encuentran junto a guaninas. A estas regiones se les conoce también como islas CpG. Cuando el ADN está metilado no puede ser transcrito a ARN mensajero por que la acción de la ARN polimerasa es bloqueada, en otras palabras, los genes metilados no son expresados.

Volviendo a las histonas, estas  son modificadas gracias a la unión de pequeños grupos funcionales que las acetilan, las metilan, las ubiquitinan o las fosforilan. Estos grupos funcionales cambian la naturaleza química de la histona volviéndola más inestable, o aumentando su afinidad por la ARN polimerasa, permitiendo que el gen pueda ser expresado.

Como pueden ver, estas dos formas de controlar la expresión de determinados genes es conocido como epigenética. Este mecanismo no depende del genoma, sino de las moléculas que se encuentran en su entorno. Las histonas y los grupos funcionales que la modifican actúan a manera de Post-it®, indicando a la maquinaria de transcripción del ADN que regiones deben ser expresadas y que regiones no. De esta manera, podemos explicar como hacen las células para diferenciarse y formar tantos tipos de tejidos a partir de la misma información genética.

Ahora viene otra pregunta. ¿Cómo se pueden desarrollar diferentes tipos de epigenomas a partir del mismo genoma? Como vimos al inicio, los 10 trillones de células que tenemos en nuestro cuerpo nacieron a partir de una sola, al inicio de nuestro desarrollo embrionario. Esta única célula no tendría más que un epigenoma, ¿de dónde salieron los demás que permitieron el desarrollo de todos los tejidos?

El genoma codifica una forma básica de epigenoma. A medida que las células se van dividiendo, el epigenoma empieza a modificarse debido a la interacción de una célula con otra. Las células no crecen y se desarrollan aisladamente, todas están en contacto unas con otras. El contacto no sólo es físico sino también químico. Las células secretan moléculas señalizadoras a sus vecinas, las cuales activan o inactivan determinados genes. Estos genes pueden expresar proteínas que tienen las función de fosforilar, metilar o acetilar otras proteínas, entre ellas las histonas, modificando la estructura de la cromatina, permitiendo la expresión de otros genes. Las células que se encuentren más cerca entre sí, tendrán epigenomas similares. Por esta razón, las dichas células se diferenciarán de la misma manera, formando un tejido.

Por otro lado, los alimentos, la contaminación ambiental, el estrés, etc., pueden alterar nuestro epigenoma. Los alimentos derivados de animales poseen restos de ADN, hormonas, vitaminas y muchas otras moléculas que podrían interactuar con nuestras propias biomoléculas, generando cambios en la forma como nuestro ADN se metila o nuestras histonas se acetilan. Por otro lado, las sustancias químicas tóxicas presentes en ambientes contaminados también pueden modificar la estructura de nuestro genoma, no sólo mutándolo, sino modificando los nucleosomas, desenrollando y exponiendo genes involucrados con el desarrollo de ciertas enfermedades como el cáncer (oncogenes).

Nuestro epigenoma esta muy relacionado con el entorno en el cual nos desarrollamos. Si vivimos en la sierra, el frío o la baja presión atmosférica podrían afectar la expresión o actividad de determinados genes, las histonas podrían ser modificadas de diferente manera y los genes activados o inactivados en diferentes momentos de nuestro desarrollo. Esto explicaría porque las chicas en la sierra tardan más en tener su primera menstruación con respecto a las chicas de la costa o la selva.

Por otro lado, hace un par de semanas vimos que un hecho traumático afecta más a algunas personas que a otras debido al grado de metilación de un gen. También vimos hace un mes la diferencia que hay entre las células madre embrionarias (ES cells) y las células madre pluripotente inducidas (iPS cells), y por qué las iPS no tenían la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular tal como lo pueden hacer las ES. La diferencia no era genética, sino epigenética (el grado de metilación de las islas CpG).

La epigenética no sólo está relacionado con los humanos, todos los seres vivos están bajo el control de este mecanismo. Por ejemplo, alguna vez se han preguntado ¿por qué las plantas florecen en primavera? Esto se da gracias a cambios en la estructura de la cromatina debido a la temperatura del ambiente.

La epigenética es ahora una rama importante de la biología debido a sus grandes implicancias dentro del campo del desarrollo celular, la genética molecular y la evolución. También tenemos a la epigenómica que es el estudio global de la información epigenética de un organismo. Durante los últimos años, la epigenética y la epigenómica han captado el interés de la comunidad científica porque han dado respuesta a muchas interrogantes dentro de las investigaciones sobre el desarrollo del cáncer y otras enfermedades hereditarias que no pueden ser explicadas sólo con la genética.

Vía | Mother Jones & NY Times.