La reactivación de la telomerasa podría revertir el envejecimiento?

Nuestro genoma, de aproximadamente 3200 millones de pares de base, está dividido en 23 pares de cromosomas, los cuales tienen distintas longitudes. Al momento de replicar el ADN, una de las cadenas no es replicada completamente porque la enzima ADN polimerasa sólo trabaja en una dirección (5' => 3') y para poder completar la cadena retrasada (donde se forman los fragmentos de Okazaki) debería trabajar en la dirección 3' => 5', lo cual es imposible. Es por esta razón que se genera el problema de la terminación de la replicación, y los cromosomas se van acortando a medida que las células se van dividiendo.

Una solución a este problema es la presencia de los telómeros, que son repeticiones de seis nucleótidos (TTAGGG) de una longitud variable —dependiendo del tipo de célula— que protegen a los cromosomas de la pérdida de valiosa información genética. Los telómeros también se acortan con cada división de la célula, pero protegerán a los cromosomas por un tiempo suficientemente largo como para que el organismo leve una vida tranquila.

Cuando envejecemos, nuestros telómeros son tan cortos que activan el mecanismo de muerte celular programada (apoptosis). A medida que van muriendo nuestras células, los órganos empiezan a fallar y vienen los famosos achaques de la vejez, hasta que finalmente nos llega la muerte.

En el año 1980 se descubrió una enzima llamada telomerasa que era capaz de regenerar los telómeros y mantenerlos largos generación tras generación. Fue este descubrimiento el que hizo pensar a muchos científicos que al fin habían encontrado “la fuente de la eterna juventud”. 

Sin embargo, esta enzima sólo está activa en las células madre, células germinales (productoras de óvulos y espermatozoides) y en los tejidos fetales, y se inactiva a medida que nos desarrollamos.

¿Si podríamos reactivar la telomerasa en las personas adultas, seríamos capaces de revertir, o por lo menos, detener el proceso de envejecimiento? Mariela Jaskelioff y colaboradores de la Escuela de Medicina de Harvard trataron de responder esta pregunta usando ratones con la enzima telomerasa inactiva. Sus resultados fueron publicados hoy en Nature.

Lo primero que hicieron Jaskelioff y su equipo fue diseñar ratones carentes de telomerasa usando ingeniería genética. Como era de esperarse, estos ratones envejecieron de manera más rápida. Además, eran apenas fértiles y sufrieron de problemas relacionados con la vejez tal como la osteoporosis, diabetes y enfermedades neurodegenerativas de manera pronta. 

Sin embargo, esto no era algo nuevo. Ya se sabía desde hace varios años que la carencia de telomerasa era un importante instigador en el proceso de envejecimiento.

Para demostrar que la reactivación de la telomerasa podría revertir este efecto, diseñaron un ratón que tenía inactiva la telomerasa a menos que se le diera una molécula activadora llamada 4-OHT (4-hidroxitamoxifen). De esta manera, pudieron desarrollar un ratón hasta la adultez con la telomerasa inactiva, y recién en ese momento someterlo a un tratamiento con 4-OHT para reactivar dicha enzima y ver si de alguna manera se revertía el efecto del envejecimiento.

Telómeros regenerados en presencia del inductor 4-OHT. Azul: ADN, Verde: telómeros

Cuando sometieron a los ratones adultos al tratamiento con 4-OHT durante un mes observaron que los efectos del envejecimiento fueron revertidos: los animales recuperaron su fertilidad, los órganos como los riñones, el hígado y los intestinos se recuperaron de un estado degenerado, y los cerebros volvieron a tener un tamaño superior que en aquellos ratones carentes de telomerasa.

Sin embargo, hay muchos estudios que han demostrado que la telomerasa también se encuentra activa y mutada en muchas células cancerígenas y tumorales. Es por esta razón que estas células se dividen continuamente sin llegar a envejecer nunca. Esto podría ser contradictorio si consideramos que las telomerasas también previenen que las células se vuelvan cancerígenas ya que protegen a los cromosomas de la fusión de sus extremos con otros cromosomas a través del mantenimiento de la longitud de los telómeros. 

Todo debe tener un equilibrio. Si se demuestra que la reactivación de la telomerasa no podría generar un cáncer sería un buen tratamiento para aquellas personas que sufren de enfermedades extrañas como la progeria, donde se da un envejecimiento prematuro en los niños afectados.

Otros científicos cuestionan este trabajo porque se preguntan hasta que punto los ratones pueden ser buenos modelos para simular los mecanismos celulares en humanos. Que funcione de cierta manera en los ratones no garantiza que lo haga en humanos, pero sí sería un buen punto de partida. 

Otra cosa que debe también tomarse en cuenta es saber qué factores más promueven el envejecimiento, a parte de la reducción de los telómeros. Todavía no está entendido al 100% este proceso y faltaría mucho por investigar.

Referencias:

Jaskelioff, M. et al. 2010. Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice. Nature. doi: 10.1038/nature09603.

Nature News. doi: 10.1038/news.2010.635