La BRCA1 inhibe el desarrollo de tumores manteniendo condensado el ADN

A mediados de los años 1990’s, se hizo un notable descubrimiento dentro del campo de la oncología. Resulta que aquellas mutaciones que inactivaban el gen de la proteína BRCA1, estaban relacionados con la predisposición a desarrollar cáncer de ovario y/o mama. Pese a su importancia, nadie sabía a ciencia cierta qué función específica cumplía este supresor tumoral. Un artículo publicado hoy en Nature revela que BRCA1 mantiene el ADN condesando previniendo la transcripción de unas secuencias repetitivas que son las responsables del desarrollo del cáncer.

Nuestro ADN es tan largo que si lográramos estirarlo alcanzaría una longitud de dos metros. Entonces, para que pueda entrar en el pequeño tamaño del núcleo celular debe enrollarse y empaquetarse sobre sí mismo —condensación del ADN— con la ayuda de proteínas conocidas como histonas. Sin embargo, para que los genes puedan expresarse, el ADN no debe estar muy enrollado para facilitar el acceso de la proteína encargada de transcribir la información genética de ADN a ARN. Estas regiones donde el ADN se encuentra poco condensado es conocida como la eucromatina; mientras que las regiones donde el ADN se encuentra más condensado es conocida como heterocromatina.

La heterocromatina, por lo general, es una región inactiva del genoma (no llega a expresarse) y está conformada por secuencias de nucleótidos repetidas en tándem (conocidas como ADN satélite), siendo en los telómeros  y los centrómeros las regiones más condensadas de todo el genoma. La heterocromatina se puede identificar fácilmente usando un tinte conocido como DAPI. Aquellas regiones del núcleo que se tiñen fuertemente de color azul evidenciarán la presencia de la heterocromatina.

Al usar este tinte para analizar la distribución del ADN en el núcleo de células mutantes para la proteína BRCA1, Zhu y sus colaboradores observaron que había una reducción significativa en el número de regiones heterocromáticas. Esto indicaría que, de alguna manera, la ausencia de la proteína BRCA1 afectaba la organización y estructura de la heterocromatina. Además, los investigadores observaron que este efecto se daba cerca a los centrómeros.

Entonces, si la heterocromatina pericéntrica está estructuralmente desorganizaba, esto quiere decir que se encontraba menos condensada, facilitando así su expresión. Para corroborar esta hipótesis Zhu et al. analizaron los niveles de expresión del ADN satélite que se encontraba flanqueando al centrómero y encontraron que estos se habían elevado considerablemente en las células con el BRCA1 mutado con respecto a las células sanas.

Pero, ¿cuál es la relación de la BRCA1 con la heterocromatina?. Los investigadores observaron que la BRCA1 tiene la capacidad de ubiquitinar —añadir una molécula de ubiquitina (Ub)— a una histona conocida como H2A gracias a su actividad E3-ligasa. Esta histona H2A-Ub se acumula en el ADN satélite pericéntrico y es la responsable de formar la heterocromatina súper condensada. Entonces, cuando el ADN satélite está condensado gracias a la H2A-Ub, no llega a expresarse (es silenciado). Estos resultados fueron demostrados cuando suprimieron la expresión del ADN satélite en células BRCA1^— mutantes simplemente administrándoles directamente la histona ubiquitinada.

¿Y qué tiene que ver el ADN satélite con el desarrollo del cáncer?. Resulta que la expresión de este ADN repetitivo está relacionado con una serie de factores que desencadenan en un cáncer ya que dañan espontáneamente el ADN, afectan la recombinación homóloga generando aberraciones cromosómicas, detienen el crecimiento celular, genera malas distribuciones cromosómicas a las células hijas en la división celular provocando aneuploidías e inestabilidad genómica, etc. Así que la inactivación de la BRCA1 debido a mutaciones generará todos estos problemas.

Si bien todos estos resultados fueron obtenidos a partir de cultivos celulares de humanos y ratones, Zhu et al. demostraron que lo mismo ocurría in vivo. Al analizar  a ocho individuos con la proteína BRCA1 mutada observaron que dos secuencias de ADN satélites pericéntricas conocidas como SATa y CFXr se sobre-expresaban, demostrando así la validez de los resultados en humanos. Los investigadores también demostraron que BRCA1 tiene la capacidad de reparar el ADN dañado a través de mecanismos de recombinación homóloga y para ello no requiere de la actividad E3-ligasa.

Ya que el alelo mutante puede ser transmitido a los hijos, la predisposición al cáncer muchas veces es hereditaria. Sin embargo, no se sabe si basta con la presencia de un alelo brca1 mutante para provocar este efecto sobre la heterocromatina pericéntrica. De no ser así, ¿bastaría la presencia de un alelo sano para evitar estos problemas?.

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Referencia:

Zhu, Q., Pao, G., Huynh, A., Suh, H., Tonnu, N., Nederlof, P., Gage, F., & Verma, I. (2011). BRCA1 tumour suppression occurs via heterochromatin-mediated silencing Nature, 477 (7363), 179-184 DOI: 10.1038/nature10371