La importancia de la fusión de mitocondrias

Las mitocondrias son organelos muy móviles y dinámicos que continuamente se fusionan y dividen, como si fueran una célula y no parte de ella. Su función principal es de producir la energía necesaria para que funcione nuestro organismo. Sin embargo, las mitocondrias no se presentan de manera individual, sino están fusionadas lo cual tiene grandes implicancias en el buen funcionamiento de las células de todos los organismos eucariotas, desde las levaduras hasta los mamíferos.

Son dos tipos de proteínas las responsables de la fusión de las mitocondrias: las mitofusinas (Mfn1 y Mfn2) que se encuentran en la membrana externa de las mitocondrias y la OPA1 que se encuentran en la membrana interna. Chen et al. diseñaron ratas mutantes simples (Mfn1+/Mfn2- y Mfn1-/Mfn1+) y ratas doble mutantes (Mfn1-/Mfn2-). Al compararlas, observaron que las ratas doble mutantes pesaban entre 30 y 50% menos que las ratas normales (silvestres), además tenían menos glucosa en la sangre, tanto en alimentación normal como en ayunas y el concentración de lactato era mayor que en las ratas silvestres. Esto evidenciaba que la producción de energía era realizada a través de la glucólisis y no por la cadena transportadora de electrones (c.t.e). Al comparar los muslos de las dos ratas observaron que de las doble mutantes eran mas delgadas que de las silvestres lo cual sugiere que hubo una pérdida de la masa muscular. Entonces, la fusión de mitocondrias es importante para el buen desarrollo del tejido muscular ya que las ratas doble mutantes tenían las miofibrillas en una disposición desordenada bajo el microscopio electrónico, tal como lo tienen los pacientes que sufren de miopatías.

Disposición de las miofibrillas. C: Normal. D: Defectuoso.

Cuando cuantificaron la cantidad de ADNm que había en las ratas doble mutantes se dieron con la sorpresa que era muy baja (~250 copias por ADN nuclear) mientras que en las ratas silvestres era de unas 3000 copias de ADNm por ADNn. Además observaron que las mutaciones se acumulaban en las ratas doble mutantes y había una pérdida de la capacidad respiratoria de las mitocondrias. Cuando hicieron una prueba de tinción (COX/SDH) que evidencia la presencia de la enzima COX de color marrón (buen funcionamiento de la mitocondria porque COX se codifica en el ADNm) observaron que las ratas doble mutantes, después de la segunda semana, mostraban tinciones de color azul (acumulación de SDH, enzima que se codifica en el ADNn), lo que indicaba que había un mal funcionamiento de la mitocondria. Entonces, la falta de fusión afectaba el funcionamiento de las mitocondrias. Este mismo patrón de tinción azul se observó en muestras de pacientes con encefalomiopatías.

Tinción celular COX/SDH. E: Sanas (COX+). F: Defectuosas (SDH+)

También observaron que había una acumulación de mutaciones en el ADNm de las ratas doble mutantes. Para esto diseñaron una ADNm polimerasa defectuosa, que provoca que se acumulen mutaciones en el ADNm. Las ratas silvestres vivieron normalmente a pesar de tener esta ADNm defectuosa, mientras que las ratas doble mutantes y las ratas mutantes para Mfn2, murieron tempranamente. Al analizar las tasas de mutación del ADNm, observaron que fueron las mismas en las ratas silvestres y en las doble mutantes, así que llegaron a la conclusión que la fusión les permitía a las mitocondrias soportar mejor la acumulación de mutaciones.

Finalmente, quisieron saber por qué había una pérdida de la capacidad respiratoria de las mitocondrias. Al hacer une estudio en la cadena transportadora de electrones vieron que el Complejo I redujo su actividad en 20 veces, siendo este complejo el más afectado por la falta de fusión de las mitocondrias, la acumulación de las mutaciones se dio en varios genes que codifican para las proteínas que forman este complejo.

Así que este estudio da nuevas pistas de como están relacionadas las enfermedades de origen mitocondrial con el ser humano. Muchas miopatías son a causa del mal funcionamiento de las mitocondrias, y según el modelo en las ratas, se debe a la falta de fusión de las mitocondrias.

Referencia:

Chen, H., Vermulst, M., Wang, Y., Chomyn, A., Prolla, T., McCaffery, J., & Chan, D. (2010). Mitochondrial Fusion Is Required for mtDNA Stability in Skeletal Muscle and Tolerance of mtDNA Mutations Cell, 141 (2), 280-289 DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.026

Explicación más sencilla en:

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