A pesar de encontrarse en concentraciones sumamente bajas, el Zinc (Zn) es un elemento esencial para nuestra vida ya que forma parte importante de ciertas enzimas, confiriéndoles estabilidad y funcionalidad. Sin embargo, su función más importante la lleva a cabo en el Sistema Nervioso Central (SNC), modulando la transmisión de señales sinápticas. Es por esta razón que los neurocientíficos han propuesto que el Zn puede estar involucrado en varias funciones cerebrales, incluyendo el dolor patológico. Investigadores franceses liderados por el Dr. Chihiro Nozaki del Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular de Illkirch han demostrado que el Zn está involucrado en el control del dolor en ratones a través de la unión a una de las subunidades del receptor NMDA (NMDAR) según reportaron ayer en Nature Neuroscience.
Hace algunos años se había demostrado que ciertos tipos de neuronas —las glutamatérgicas— tenían la capacidad de capturar, almacenar y liberar el Zn a través de las vesículas sinápticas. En estas neuronas, el Zn es capaz de modular las respuestas sinápticas, ya sea inhibiéndolas o potenciándolas. Sin embargo, los procesos fisiológicos relacionados con el Zn no han sido completamente entendidos, en parte porque este elemento cuenta con una gran cantidad de receptores potenciales con los cuáles puede interactuar.
Estudios in vitro demostraron que el receptor NMDA (NMDAR) puede interactuar con el Zn. Este receptor, el cual está involucrado con la transmisión del dolor y el desarrollo del dolor crónico, cuenta con dos subunidades: NR1 y NR2. La subunidad NR2, por su parte, puede ser de cuatro tipos diferentes: A, B, C y D. De todos ellos, es la subunidad NR2A la que tiene mayor sensibilidad al Zn extracelular y es expresado ampliamente en el sistema nervioso adulto.
Cuando se muta el gen que codifica la subunidad NR2A, cambiando la histidina de la posición 128 por otro aminoácido, la sensibilidad que tiene por el Zn se reduce considerablemente (unas 1,000 veces menos). Para determinar el efecto que tiene esta mutación in vivo, Nozaki et al. desarrollaron unos ratones transgénicos con el gen NR2A mutado, cambiando la histidina 128 por una serina.
Estos ratones, como era de esperarse, fueron insensibles al Zn extracelular, pero no se vio afectada la expresión de ningún otro gen. Tampoco se observó daños fisiológicos o algún efecto sobre el comportamiento con respecto a los ratones normales. Entonces, la pregunta que queda es ¿en qué afectaba la mutación de este gen a los ratones mutantes?
Para responder esta pregunta, los investigadores sometieron a los ratones a diferentes pruebas de dolor: la prueba del plato caliente, la prueba de presión de cola, y la prueba de von Frey. La primera prueba, en la que se pone la cola del ratón en una superficie a la cual se le aumenta gradualmente la temperatura, es usada para determinar la sensibilidad térmica, mientras que las otras dos, en las cuales se hacen presión sobre la cola o las patas, sirven para determinar la sensibilidad mecánica.
Los ratones mutantes mostraban una hipersensibilidad al calor siempre y cuando este ascendía lentamente (0.9 – 2.2°C/seg). Cuando la temperatura se incrementaba rápidamente (4°C/seg) no se observaba la misma hipersensibilidad. La diferencia radica en que cuando la temperatura aumenta lentamente se activan las fibras C nociceptivas [nocicepción: respuesta a estímulos nocivos], mientras que cuando la temperatura aumenta rápidamente se activan las fibras Aδ.
De esto se puede deducir que el Zn al unirse al la subunidad NR2A del receptor NMDA, tiene la capacidad de inactivar las fibras C y no las fibras Aδ. Esta hipótesis fue demostrada usando ratones mutantes a los cuales los sometieron a dos sustancias que inducen el dolor de distinta manera: la capsaicina (las cuales activan las fibras C) y la TIP39 (que activan las fibras Aδ). Los resultados mostraron que los ratones mutantes fueron hipersensibles solamente a la capsaicina, de esta manera se demostraba que el Zn actuaba a nivel de las fibras C de los receptores nociceptivos.
Los investigadores también demostraron que los receptores NMDA eran factores importantes en el dolor crónico. Tanto los ratones normales como los mutantes mostraron los mismos resultados de las pruebas del dolor cuando sufrían de dolor crónico, la diferencia era que en los ratones mutantes el efecto del dolor mecánico era más pronunciado.
Finalmente quedaba por responder una pregunta, ¿una dosis de Zn sería un buen paliativo del dolor? Para ello Nozaki et al. inyectaron a los ratones mutantes y normales pequeñas dosis externas de Zn —para evitar que se intoxiquen— y demostraron que los ratones normales mostraron un mayor grado de resistencia al dolor térmico y mecánico, aún en condiciones de dolor crónico; mientras que los ratones mutantes siguieron siendo hipersensibles a los dos estímulos.
Estos resultados son muy alentadores. El Zn podría ser usado como un supresor del dolor bastante efectivo, sobre todo en aquellos dolores para los cuales ningún tratamiento es efectivo, tales como: las fibromialgias, las migrañas y las neuropatías periféricas, tal vez podríamos rescatar a House de su adicción al Vicodin®.
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