Nos han repetido muchas veces que los virus de la gripe son sumamente plásticos, cambian constantemente emergiendo en nuevas variedades, unas más virulentas y mortales que otras; y no sólo tienen un impacto sobre la salud humana, sino también sobre la economía global. Así que en este artículo haremos un repaso de la gripe H1N1.Este nuevo virus de la gripe pertenece al tipo A dela familia de los Orthomyxoviridaes. El tipo A tiene la peculiaridad de poseer dos antígenos (Hemaglutinina [HA] y Neuraminidasa [NA]). El HA tiene 16 sub tipos (H1-H16) y la NA tiene 9 subtipos (N1-N9).
Haciendo un inventario de lo que contiene la gripe tipo A encontramos lo siguiente:
- Un genoma compuesto por 8 segmentos de ARN de sentido negativo, donde cada uno codifica para una o dos proteínas.
- HA y NA de cuaquiera de los sub-tipos.
- Tres sub-unidades polimerasas (PB2, PB1, PA y NP).
Como recordaremos, hace unos días la OMS subió el grado de alerta de 5 a 6, esto quiere decir que oficialmente es una pandemia. Las pandemias son causadas típicamente por la introducción de nuevos subtipos HA a la población humana. Existen dos mecanismos para que se de esto: por recombinación y por transmisión entre de una especie a otra.
En 1918-1919 la gripe española mató a más de 50 millones de personas en el mundo. La tasa de mortalidad de este virus llegó a ser del 2,5% --cuando generalmente las gripes tenían una mortalidad menor al 0,1%-- y las mayores tasas de mortalidad se daba en adultos jóvenes, lo que parecía sumamente extraño, ya que es lógico pensar que la gripe sería más mortal en ancianos y niños. La mayoría de los pacientes moría debido a neumonías bacterianas, a causa de la falta de antibióticos durante esa década y otros moría debido a la neumonía viral, producida por el virus esta gripe.
La gripe asiática de 1957 mató a aproximadamente 70.000 personas sólo en EEUU. Este virus era tipo H2N2 producto de una recombinación entre un virus aviar y otro humano, introduciendo los genes H2, N2 y PB1 del virus aviar al hombre.
La gripe de Hong Kong de 1968-1969 mató a aproximadamente 33.800 personas sólo en EEUU. Este virus era del tipo H3N2 producto de una recombinación entre el virus aviar y humano. Nuevamente la PB1 fue introducida en el hombre a partir del virus aviar.
La gripe Rusa afectó a adultos jóvenes del hemisferio norte en el invierno de 1977-1978. Este virus era de tipo H1N1 relacionado muy cercanamente a un virus H1N1 que circulaba por 1950. Este H1N1 no reemplazó al H3N2 que circulaba por el mundo en ese entonces, es más, ambos virus se recombinaron y formaron un virus tipo H1N2 que apareció en el 2001. El H1N2 ya ha desaparecido.
Ahora les pregunto, ¿cuál ha sido la gripe más patogénica de todas?
No ha sido la H1N1 de la gripe española, tampoco las gripes de Hong Kong o rusas... Recuerdan la tensión que se vivió, primero en 1997, cuando una gripe infectó a 18 individuos asiáticos de los cuales murieron 6; y luego, en el 2003, cuando esta cepa reapareció en Hong Kong. A esta gripe la llamaron simplemente como la gripe aviar.
El virus responsable de esta gripe es del tipo H5N1, la más patogénica de todas. Entre sus principales características encontramos que no sólo es mortal en pollos, también lo es en aves acuáticas; causa infecciones fatales en muchos mamíferos; su patogenicidad en hurones ha aumentado en los últimos años, lo que indica que ha mutado incrementando su patogenicidad en mamíferos; y sigue transmitiéndose de persona a persona, resulñtando en infcciones respiratorioas severas con altas tasas de mortalidad.
Hasta el 2 de junio del 2009 se han reportado 433 casos de H5N1 con 262 muertes (¡más del 50% de mortalidad!) El H5N1 se replica en la parte baja del tracto respiratorio produciendo severos casos de neumonía y linfopenia. Además es caracterizado por altos niveles de citoquinas y quemoquinas (hipercitoquinemia e hiperquemoquinemia)
Con todo esta descripción de los tipos de gripe HANA podemos explicar algunas de las causas de origen de este nuevo virus de la gripe de origen porcino (S-OIV: swine-origin influenza virus). El S-OIV probablemente es el resultado de la combinación entre los virus H3N2 humano y H1N2 porcino norteamericanos (produciendo un triple recobinante aviar-humano-porcino) con el virus porcino tipo aviar de Eurasia. Como resultado de esto el virus posee los genes PB2 y PA del virus norteamericano de origen aviar; el gen PB1 del virus humano H3N2 y los genes H1, NP y NS de los virus porcinos clásicos y los genes N1 y M del virus porcino tipo aviar de Eurasia, entonces tenemos un cuádruple recombinante¡¡¡¡. Aún este virus no tiene la patogenicidad del H5N1, pero pronto podría llegar a combinarse con este y formar un super virus.
Una característica muy rara e importante es que a diferencia de los S-OIV fotografiados por la CDC, el microscopio electrónico de este equipo mostró una forma filamentosa de los virus.
Ahora, hablando de la patogenicidad la HA tiene un rol importante en ella. Esta proteína permite que el virus se una a la célula hospedadora y se fusione con las membranas del endosoma para que las ribonucleoproteínas virales (vRNP) se liberen a citoplasma. La HA se une al ácido siálico a través de la galactosa mediante un enlace α2,6. En la gripe humana el virus se une a las células epiteliales de la traquea y en las aves a las células epiteliales del intestino. Para que una gripe aviar infecte al hombre debe reconocer los receptores que poseen las células del epitelio de la traquea humana. En la H5N1 altamente patogénica el virus reconoce receptores del tipo aviar en la mucosa nasal, bronquios y pulmones lo cual explica las severas neumonías que causa esta cepa. Cambios en aminoácidos clave de esta proteína HA confieren su patogenicidad en determinadas especies. Leu y Ser en las posiciones 226 y 228 le permiten reconocer receptores humanos, así como Asp-190 y Asp-225. El S-OIV posee los aminoácidos que reconocen los recpetores humanos en las posiciones 190 y 225. Además, se ha descubierto que el S-OIV posee sustituciones de aminoácidos en las posiciones 135 y 226 similares a las encontradas en la H5N1.
La escición del HA es esencial para la infectividad viral. Los virus poco patogénicos poseen una Arg en el sitio de escición, pero la HA de los virus altamente patogénicos como la H5 y H7 poseen varios aminoácidos básicos (sitio de escición multibásico). Este sitio es reconocido por proteasas débiles, lo cual aumenta su patogenicidad.
El complejo de replicación viral contribuye enormenente en la patogenicidad del virus. Un cambio en el aminoácido 627 de la proteína PB2 le da una alta patogenicidad al H5N1. Lys en esta posición en perjudicial en ratones y otras especies de mamíferos mientras que Glu no lo es. Ninguno de estos cambio afecta el tropismo viral pero si su replicatividad. Además la Lys en esta posición le permite replicarse al virus a 37ºC y 33ºC, de esta manera puede infercar a células en la parte superior de la traquea, en cambio la sustitución por Glu sólo le permite dividirse a 37ºC. El aminoácido de la posición 701 es importante para unirse a la importina α la cual aumenta la virulencia del virus. El S-OIV posee las modificaciones menos virulentas en las posiciones 627 y 701 (Glu y Asp).
La NS1 bloquea los factores de transcripción que se dan en las respuestas inmunológicas, como la expresión de las IFN-β, que activan la RNasaI, importante para degradar el ARN viral. Esta NS1 es muy efectiva en la H5N1. Por suerte la S-OIV posee la versión menos patogénica de esta proteína. Los 4 terminales carbonxil de la NS1 forman el ligando PDZ lo que le da una gran patogenicidad a la H5N1, en cambio en la S-OIV no tenemos el terminal 11C, de esta manera no se forma el ligando PDZ.
¿Y cómo se da la transmisión entre especies? Sabemos que las aves acuáticas son los reservorios naturales de las grpes tipo A. La gripe A aviar se transmitió a cerdos en europa en 1979 y luego a los caballos en china. Los genes de la gripe aviar se mezclaron con los de la gripe humana en los cerdos y luego se transmitió a los humanos, ya que los cerdos pueden sern infectados tanto por las gripes aviar como humana. En 1997-1998 la H3N2 emergió y se diseminó en los cerdos de norteamérica que luego se mezclaron con los cerdos de Eurasia formando el cuádruple recombinante.
¿Y la prevención y control? El temor de una pandemia es por que el número de personas infectadas sea tan grande que los medicamentos no alcanzarán para todos y de esta maneras el virus seguirá propagándose sin ningún tipo de control.
Hay dos tipos de drogas antivirales: aquellas que bloquean el canal formado por la proteína M2 (adamantanos), crítica para la liberación de las ribonucleoproteínas virales al citoplasma del hospedador. Las gripes tipo H1N1, H3N2, algunos H5N1 y la mayoría de las gripes porcinas de eurasia tienen resistencia a los adamantanos; y aquellas inhiben las neuraminidasas (oseltamivir y zanamivir); la cual evita que las nuevas partículas virales sean liberadas. La tasa de resistencia de la H1N1 a la oseltamivir aumento de 0.7% en el 2007-2008 a 98.5% den el 2008-2009 y la resistencia a la zanamivir fue reportada en la gripe tipo B. ambas resistencias se adquirieron en pacientes inmunocomprometidos.
Se estan probando nuevas drogas antivirales que enfocadas hacia las proteínas NA o las del cmplejo replicativo del virus. La peramivir esta en su fase II de prueba y es un inhibidor de los nueve tipos de NA, incluyendo del altamente patogénico H5N1. La CS-8958 pasó bien la fase II de los ensayos clínicos en la gripe estacional.
La T-705 es un inhibidor de la actividad polimerasa en las influenzas tipo A, B y C. La fase II ya fue completada en Japón.
En cuanto a las vacunas estas deben ser revisadas cada 1-3 años, dependiendo de la gripe para hacer frente a las nuevas modificaciones de las HA y NA que se presentan. Pero desarrollar estas vacunas es dificil porque estos virus de gripe son letales para las aves, y como son producidas en embriones de pollos (huevos), estos terminan muriendo, para esto se recombina con una gripe tipo A/PuertoRico/8/34 (H1N1) para dar un desarrollo eficiente del embrión del pollo. Las partículs se xtraen del fluido alantoico del embrión del pollo y es purificado y concentrado por centrifugación zonal o cromatografía en columna. También se debe hacer una combinación con los virus A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) que le da resistencia al frío, para poder almacenar las vacunas y ser enviadas a los diferentes lugares donde se requieran y también atenúan su infectividad para no producir daños a los que son vacunados.
Para evitar la introducción de H5N1 al hombre, las vacunas atenuadas para este virus no deben ser puestas antes de que se de una pandemia, porque estos virus podrían adquirir resistencia y ser peores después.
Para la creación de una vauna universal se esta trabajando en v¡base a la proteína M2 y se está estudiando que factores son determinantes para la recombinación, trasnmisión entre especies y ransmisión entre personas. Es de vital importancia hacer un seguimiento de la S-OIV en el hemisferio sur, donde ahora estamos en invierno, para ver si es que esta nueva gripe H1N1 no muta y regresa más mortal al hemisferio norte en el próximo invierno.
Referencia:
En 1918-1919 la gripe española mató a más de 50 millones de personas en el mundo. La tasa de mortalidad de este virus llegó a ser del 2,5% --cuando generalmente las gripes tenían una mortalidad menor al 0,1%-- y las mayores tasas de mortalidad se daba en adultos jóvenes, lo que parecía sumamente extraño, ya que es lógico pensar que la gripe sería más mortal en ancianos y niños. La mayoría de los pacientes moría debido a neumonías bacterianas, a causa de la falta de antibióticos durante esa década y otros moría debido a la neumonía viral, producida por el virus esta gripe.
Este virus de la gripe española también era un H1N1 de tipo aviar, con algunas secuencias de aminoácidos reconocidas por el hombre en alguna de sus proteínas. Y debido a la carencia de un sitio de escisión multibásico en el HA, era altamente patogénico.
La gripe asiática de 1957 mató a aproximadamente 70.000 personas sólo en EEUU. Este virus era tipo H2N2 producto de una recombinación entre un virus aviar y otro humano, introduciendo los genes H2, N2 y PB1 del virus aviar al hombre.
La gripe de Hong Kong de 1968-1969 mató a aproximadamente 33.800 personas sólo en EEUU. Este virus era del tipo H3N2 producto de una recombinación entre el virus aviar y humano. Nuevamente la PB1 fue introducida en el hombre a partir del virus aviar.
La gripe Rusa afectó a adultos jóvenes del hemisferio norte en el invierno de 1977-1978. Este virus era de tipo H1N1 relacionado muy cercanamente a un virus H1N1 que circulaba por 1950. Este H1N1 no reemplazó al H3N2 que circulaba por el mundo en ese entonces, es más, ambos virus se recombinaron y formaron un virus tipo H1N2 que apareció en el 2001. El H1N2 ya ha desaparecido.
Justo mientras escribía esta parte del post, leí un artículo que dice que los ancianos rusos tienen resistencia a la nueva gripe H1N1 (gripe de origen porcino), esto debido a que adquirieron esta resistencia durante la gripe rusa de 1977.
Ahora les pregunto, ¿cuál ha sido la gripe más patogénica de todas?
No ha sido la H1N1 de la gripe española, tampoco las gripes de Hong Kong o rusas... Recuerdan la tensión que se vivió, primero en 1997, cuando una gripe infectó a 18 individuos asiáticos de los cuales murieron 6; y luego, en el 2003, cuando esta cepa reapareció en Hong Kong. A esta gripe la llamaron simplemente como la gripe aviar.
El virus responsable de esta gripe es del tipo H5N1, la más patogénica de todas. Entre sus principales características encontramos que no sólo es mortal en pollos, también lo es en aves acuáticas; causa infecciones fatales en muchos mamíferos; su patogenicidad en hurones ha aumentado en los últimos años, lo que indica que ha mutado incrementando su patogenicidad en mamíferos; y sigue transmitiéndose de persona a persona, resulñtando en infcciones respiratorioas severas con altas tasas de mortalidad.
Hasta el 2 de junio del 2009 se han reportado 433 casos de H5N1 con 262 muertes (¡más del 50% de mortalidad!) El H5N1 se replica en la parte baja del tracto respiratorio produciendo severos casos de neumonía y linfopenia. Además es caracterizado por altos niveles de citoquinas y quemoquinas (hipercitoquinemia e hiperquemoquinemia)
Con todo esta descripción de los tipos de gripe HANA podemos explicar algunas de las causas de origen de este nuevo virus de la gripe de origen porcino (S-OIV: swine-origin influenza virus). El S-OIV probablemente es el resultado de la combinación entre los virus H3N2 humano y H1N2 porcino norteamericanos (produciendo un triple recobinante aviar-humano-porcino) con el virus porcino tipo aviar de Eurasia. Como resultado de esto el virus posee los genes PB2 y PA del virus norteamericano de origen aviar; el gen PB1 del virus humano H3N2 y los genes H1, NP y NS de los virus porcinos clásicos y los genes N1 y M del virus porcino tipo aviar de Eurasia, entonces tenemos un cuádruple recombinante¡¡¡¡. Aún este virus no tiene la patogenicidad del H5N1, pero pronto podría llegar a combinarse con este y formar un super virus.
Una característica muy rara e importante es que a diferencia de los S-OIV fotografiados por la CDC, el microscopio electrónico de este equipo mostró una forma filamentosa de los virus.
Ahora, hablando de la patogenicidad la HA tiene un rol importante en ella. Esta proteína permite que el virus se una a la célula hospedadora y se fusione con las membranas del endosoma para que las ribonucleoproteínas virales (vRNP) se liberen a citoplasma. La HA se une al ácido siálico a través de la galactosa mediante un enlace α2,6. En la gripe humana el virus se une a las células epiteliales de la traquea y en las aves a las células epiteliales del intestino. Para que una gripe aviar infecte al hombre debe reconocer los receptores que poseen las células del epitelio de la traquea humana. En la H5N1 altamente patogénica el virus reconoce receptores del tipo aviar en la mucosa nasal, bronquios y pulmones lo cual explica las severas neumonías que causa esta cepa. Cambios en aminoácidos clave de esta proteína HA confieren su patogenicidad en determinadas especies. Leu y Ser en las posiciones 226 y 228 le permiten reconocer receptores humanos, así como Asp-190 y Asp-225. El S-OIV posee los aminoácidos que reconocen los recpetores humanos en las posiciones 190 y 225. Además, se ha descubierto que el S-OIV posee sustituciones de aminoácidos en las posiciones 135 y 226 similares a las encontradas en la H5N1.La escición del HA es esencial para la infectividad viral. Los virus poco patogénicos poseen una Arg en el sitio de escición, pero la HA de los virus altamente patogénicos como la H5 y H7 poseen varios aminoácidos básicos (sitio de escición multibásico). Este sitio es reconocido por proteasas débiles, lo cual aumenta su patogenicidad.
El complejo de replicación viral contribuye enormenente en la patogenicidad del virus. Un cambio en el aminoácido 627 de la proteína PB2 le da una alta patogenicidad al H5N1. Lys en esta posición en perjudicial en ratones y otras especies de mamíferos mientras que Glu no lo es. Ninguno de estos cambio afecta el tropismo viral pero si su replicatividad. Además la Lys en esta posición le permite replicarse al virus a 37ºC y 33ºC, de esta manera puede infercar a células en la parte superior de la traquea, en cambio la sustitución por Glu sólo le permite dividirse a 37ºC. El aminoácido de la posición 701 es importante para unirse a la importina α la cual aumenta la virulencia del virus. El S-OIV posee las modificaciones menos virulentas en las posiciones 627 y 701 (Glu y Asp).
La NS1 bloquea los factores de transcripción que se dan en las respuestas inmunológicas, como la expresión de las IFN-β, que activan la RNasaI, importante para degradar el ARN viral. Esta NS1 es muy efectiva en la H5N1. Por suerte la S-OIV posee la versión menos patogénica de esta proteína. Los 4 terminales carbonxil de la NS1 forman el ligando PDZ lo que le da una gran patogenicidad a la H5N1, en cambio en la S-OIV no tenemos el terminal 11C, de esta manera no se forma el ligando PDZ.
¿Y cómo se da la transmisión entre especies? Sabemos que las aves acuáticas son los reservorios naturales de las grpes tipo A. La gripe A aviar se transmitió a cerdos en europa en 1979 y luego a los caballos en china. Los genes de la gripe aviar se mezclaron con los de la gripe humana en los cerdos y luego se transmitió a los humanos, ya que los cerdos pueden sern infectados tanto por las gripes aviar como humana. En 1997-1998 la H3N2 emergió y se diseminó en los cerdos de norteamérica que luego se mezclaron con los cerdos de Eurasia formando el cuádruple recombinante.
¿Y la prevención y control? El temor de una pandemia es por que el número de personas infectadas sea tan grande que los medicamentos no alcanzarán para todos y de esta maneras el virus seguirá propagándose sin ningún tipo de control.
Hay dos tipos de drogas antivirales: aquellas que bloquean el canal formado por la proteína M2 (adamantanos), crítica para la liberación de las ribonucleoproteínas virales al citoplasma del hospedador. Las gripes tipo H1N1, H3N2, algunos H5N1 y la mayoría de las gripes porcinas de eurasia tienen resistencia a los adamantanos; y aquellas inhiben las neuraminidasas (oseltamivir y zanamivir); la cual evita que las nuevas partículas virales sean liberadas. La tasa de resistencia de la H1N1 a la oseltamivir aumento de 0.7% en el 2007-2008 a 98.5% den el 2008-2009 y la resistencia a la zanamivir fue reportada en la gripe tipo B. ambas resistencias se adquirieron en pacientes inmunocomprometidos.
Se estan probando nuevas drogas antivirales que enfocadas hacia las proteínas NA o las del cmplejo replicativo del virus. La peramivir esta en su fase II de prueba y es un inhibidor de los nueve tipos de NA, incluyendo del altamente patogénico H5N1. La CS-8958 pasó bien la fase II de los ensayos clínicos en la gripe estacional.
La T-705 es un inhibidor de la actividad polimerasa en las influenzas tipo A, B y C. La fase II ya fue completada en Japón.
En cuanto a las vacunas estas deben ser revisadas cada 1-3 años, dependiendo de la gripe para hacer frente a las nuevas modificaciones de las HA y NA que se presentan. Pero desarrollar estas vacunas es dificil porque estos virus de gripe son letales para las aves, y como son producidas en embriones de pollos (huevos), estos terminan muriendo, para esto se recombina con una gripe tipo A/PuertoRico/8/34 (H1N1) para dar un desarrollo eficiente del embrión del pollo. Las partículs se xtraen del fluido alantoico del embrión del pollo y es purificado y concentrado por centrifugación zonal o cromatografía en columna. También se debe hacer una combinación con los virus A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) que le da resistencia al frío, para poder almacenar las vacunas y ser enviadas a los diferentes lugares donde se requieran y también atenúan su infectividad para no producir daños a los que son vacunados.
Para evitar la introducción de H5N1 al hombre, las vacunas atenuadas para este virus no deben ser puestas antes de que se de una pandemia, porque estos virus podrían adquirir resistencia y ser peores después.
Para la creación de una vauna universal se esta trabajando en v¡base a la proteína M2 y se está estudiando que factores son determinantes para la recombinación, trasnmisión entre especies y ransmisión entre personas. Es de vital importancia hacer un seguimiento de la S-OIV en el hemisferio sur, donde ahora estamos en invierno, para ver si es que esta nueva gripe H1N1 no muta y regresa más mortal al hemisferio norte en el próximo invierno.
Referencia:
Neumann, G., Noda, T., & Kawaoka, Y. (2009). Emergence and pandemic potential of swine-origin H1N1 influenza virus Nature, 459 (7249), 931-939 DOI: 10.1038/nature08157
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